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Patologia gastrointestinale
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KEYNOTE-811: l'immunoterapia migliora l'efficacia del trattamento anche nel tumore gastrico HER2 positivo
Pubblicati in extenso (dopo presentazione ESMO 2023) i risultati del trial KEYNOTE-811, che ha testato la combinazione di chemioterapia con immunoterapia e trattamento anti-HER2. Un altro dato practice changing?
Janjigian YY, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet 2023 Oct 19:S0140-6736(23)02033-0.
Dopo i risultati del CheckMate 649 e del Keynote 859 nel timore gastroco avanzato HER2 negativo, l'immunoterapia sbarca anche nella patologia gastrica HER2 positiva.
La combinazione tra strategia di immunomodulazione ed antiHER2 è sostenuta da un solido razionale preclinico: in modelli murici vi è sinergia tra le due terapie, con attivazione di cellule T, stimolo della ADCC e potenziamento della risposta immunitaria (Gall VA, et al. Cancer Res 2017). Ma anche da evidenze cliniche precoci in studi di fase II a braccio singolo (Janjigian YY, Lancet Oncol 2020).
Il disegno del trial randomizzato global di fase III KEYNOTE-811 prevedeva l'arruolamento di pazienti con malattia avanzata HER2 positiva (revisione centralizzata. definizione IHC 3+ oppure 2+ con FISH amplificata), malattia misurabile secondo criteri RECIST e buon ECOG PS e una randomizzazione 1:1 a trattamento standard (chemioterapia platinum-based + trastuzumab) + placebo vs pembrolizumab 200 mg ev flat dose q21.
I fattori di stratificazione prevedevano la regione geografica di origine, il tipo di chemioterapia backbone e il PD-L1 CPS score (minore di 1 vs maggiore o uguale a 1).
Duplice endpoint primario era la PFS con revisione blinded centralizzata e la sopravvivenza overall nella popolazione ITT.
La prima analisi ad interim di efficacia (centrata sulla risposta) è stata oggetto di una prima pubblicazione (Janjigian YY, et al. Nature 2021) con un follow up mediano inferiore a 1 anno, nel quale gli autori riportavano un tasso di risposte obiettive significativamente superiore per il trattamento sperimentale (74.5% vs 52%; con tasso di risposte complete dell'11%) con un controllo di malattia nel 96% dei pazienti.
Nel trial sono stati randomizati circa 700 pazienti (350 assegnati al braccio sperimentale e 348 a quello di controllo). I dati della recente pubblicazione riguardano in particolare la seconda e la terza analisi ad interim (quest'ultima con un follow-up mediano di 38.4 mesi nel braccio sperimentale e 38.6 mesi in quello standard), condotta quando oltre l'85% dei pazienti avevano discontinuato la terapia, principalmente per progressione.
Nella seconda analisi ad interim la mPFS è stata di 10 mesi nel braccio sperimentale vs 8.1 mesi in quello standard (HR 0.72; 95%CI 0.60-0.87, p=0.0002), mentre la mOS è stata di 20 mesi vs 16.9 mesi (HR 0.87, 95%CI 0.72-1.06, p=0.08), dati sostanzialmente confermati anche dalla terza analisi.
Si segnala anche che il beeneficio in efficacia dato dall'aggiunta di pembrolizuamb migliorava considerando i pazienti con neoplasia PD-L1 CPS score >1 (HR 0.71 per PFS e HR 0.81 per OS), che costutuivano l'85% della popolazione randomizzata.
Non ci sono state sostanziali differenze in tossicità maggiori né in eventi avversi mortali (1%) tra i due bracci di trattamento.
Qule messaggio ci porta il trial KEYNOTE-811?
La combinazione di pembrolizumab con il trattamento standard per il tumore gastrico e della giunzione localmente avanzato o metastatica HER2 positivo è fattibile e migliora sigbnificativamente i risultati in termini di PFS, almeno nella popolazione selezionata per PD-L1 CPS score >1. Questo vantaggio non è trainato dalla popolazione MSI, considerati gli HR molto simili tra la popolazione ITT e quella non selezionata per instabilità microsatellitare.
Il vantaggio in OS, invece, non è ancora stato dimostrato (nemmeno dalla terza analisi ad interim) e per eventualmente vederlo si dovrà attendere un follow-up più maturo.
Rimane incerto se il miglior risultato in PFS del braccio di controllo del KN-811 (8.1 mesi) nei confronti di quello sperimentale del trial ToGA (6.7 mesi) sia attribuibile a 1. differente selezione dei pazienti 2. maggiore % di HER3+ (78% nel KN-811, 45% nel ToGA), 3. differente backbone chemioterapico (nel ToGA non era ammesso oxaliplatino), 4. migliore gestione clinica del paziente nel corso degli anni (attenzione all'aspetto nutrizionale, ecc...).
Inoltre, i molti studi traslazionali in corso aiuteranno a definire quali siano i pazienti che traggono il massimo vanataggio dalla sinergia tra strategia di immunoterapia e terapia target. Certo è che, al netto delle possibili dissimmetrie nei trattamenti di linea successiva tra i due bracci del trial, se non si arrivasse al vantaggio anche in OS.... ci si dovrà molto riflettere.
