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Patologia gastrointestinale
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KEYNOTE-966: un altro punto a favore dell'immunoterapia nel trattamento del colangiocarcinoma
Un altro dato testimonia che la chemioterapia standard (cisplatino e gemcitabina) si combina efficacemente all'immunoterapia nel trattamento della patologia biliare: dopo l'associazione con il PD-L1 inibitore durvalumab (TOPAZ-1) è ora il momento di quella con il PD-1 inibitore pembrolizumab (KEYNOTE-966).
Kelley RK, Ueno M, Yoo C, Finn RS, Furuse J, Ren Z, Yau T, Klümpen HJ, Chan SL, Ozaka M, Verslype C, Bouattour M, Park JO, Barajas O, Pelzer U, Valle JW, Yu L, Malhotra U, Siegel AB, Edeline J, Vogel A; KEYNOTE-966 Investigators. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Apr 14:S0140-6736(23)00727-4
La terapia antiblastica di riferimento del colangiocarcinoma prevede l'associazione di gemcitabina e cisplatino somministrati per via sistemica (trial ABC-02, Valle J, N Engl J Med 2010). Mentre prosegue la ricerca di validi target molecolari individuabili con profilazione NGS da poter sfruttare dal punto di vista terapeutico (es: mutazioni di BRAF, mutazioni di IDH1/2, mutazioni di BRAF, amplificazioni di HER2, fusioni di FGFR2) si profila la possibilità di utilizzare la chemioterapia in associazione ad un checkpoint inibitore.
Il primo trial a sostenere questa possibilità è stato lo studio TOPAZ-1, un trial di fase III in doppio cieco nel quale pazienti con neoplasia avanzata o metastatica delle vie biliari erano randomizzati terapia standard (cisplatino e gemcitabina) con placebo ovvero durvalumab alla dose di 1500 mg ev ogni 3 settimane seguito da mantenimeno con solo durvalumab. Il trial TOPAZ-1 dimostrava un vantaggio per la combinazione chemioterapia + immunoterapia sia in OS (12.8 mesi vs 11.5 mesi, HR 0.80, p=0.021) che in PFS (HR 0.75), che un aumento significativo nel tasso di risposte (27% vs 18%), senza differenze in base alla sede anatomica della neoplasia (intraepatico vs extraepatico vs colecisti).
Nello stesso periodo temporale era condotto lo studio KEYNOTE-966, un trial randomizzato in doppio cieco che ha confrontato in pazienti con PS 0-1 la stessa terapia standard (gemcitabina 1000 mg/mq settimanali gg 1,8 q21 + cisplatino 25 mg/mq/settimanali gg 1, 8 q21) con o senza l'aggiunta di pembrolizumab alla dose flat di 200 mg ogni tre settimane. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall nella popolazione ITT, I fattori di startificazione erano la regione geografica (etnia), lo stadio della malattia e la sede anatomica della neoplasia primitiva.
Dei 1564 pazienti screenati per la partecipazione alla sperimentazione clinica ne sono stati randomizzati 1069 (533 al braccio sperimentale, 536 a quello standard) e i dati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 25.6 mesi.
Interessante notare che oltre la metà dei pazienti aveva origine non asiatica e il 90% circa era metastatico alla diagnosi. In entrambi i bracci solo 1% della popolazione era nota avere instabilità dei microsatelliti (il dato era conosciuto per circa l'80% dei partecipanti). Inoltre, il 30% della popolazione aveva infezione HBV e il 5% circa infezione HCV.
La median OS - endpoint primario del trial - è stata di circa due mesi più lunga nel braccio sperimentale: 12.7 mesi (95%CI 11.5-13.6) vs 10.9 mesi (95%CI 9.9-11.6), HR 0.83, 95%CI 0.72-0.95, p=0.0034.
Non ci sono stati nuovi segnali di tossicità per la combinazione con il 6% dei pazienti inclusi (31) deceduti per tossicità nel braccio sperimentale vs 9% (49) in quello standard, inclusi 2% vs 1% di pazienti deceduti a causa di effetti collaterali relati al trattamento.
Un secondo studio, quindi, aggiunge evidenza alla possibilità di combinare chemioterapia e immunoterapia per tutti i pazienti con colangiocarcinoma avanzato non resecabile o metastatico.
I dati del trial KEYNOTE-966 completano e rinforzano quelli del TOPAZ-1, trial pubblicato nel giugno 2022: lo studio più recente ha tuttavia una popolazione randomizzata più ampia (1069 vs 685 pazienti), una maggiore prevalenza di soggetti non asiatici (55% vs 45%), una maggiore prevalenza di epatopatia HBV-relata (30% vs 20%) e non limitava l'uso della gemcitabina a solo 8 cicli. Nonostante queste differenze i numeri che testimoniano l'efficacia della associazione con immunoterapia sono molto simili: +1.8 mesi in mediano OS, HR 0.84 (erano +1.3 mesi e HR 0.80 con durvalumab), ma nello studio TOPAZ-1 si evidenziava anche un vantaggio in termini di PFS e di risposte radiologiche che non era invece evidente nel trial KEYNOTE-966.
In sintesi: possiamo ragionevolmente essere convinti che l'immunoterapia, indipendentemente si usi un PD-L1 o un PD-1 inibitore, aggiunge beneficio ai pazienti con neopalsia delle vie biliari avanzata, sebbene tale beneficio in sopravvivenza overall sia modesto (qualcuno lo definirebbe un beneficio da incrementalista) e non sia stato definito il profilo del paziente/tumore ideale per il trattamento combinato.
Nel frattempo, una recentissima pubblicazione del GICO (Gruppo Italiano Colangiocarcinoma) su circa 1.000 pazienti trattati in centri ad alto volume testimonia un lento ma progressivo incremento della prognosi per pazienti con questa patologia che ricevono più linee terapeutiche (Casadei-Gardini A, et al. Survival trends over 20 years in patients with advanced cholangiocarcinoma: Results from a national retrospective analysis of 922 cases in Italy. Front Oncol 2023 Apr 5)
