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Patologia gastrointestinale
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L'amplificazione genica fa ripensare all'uso degli EGFR inibitori nel carcinoma gastrico
Sebbene 3 trial clinici randomizzati che hanno testato EGFR inibitori in pazienti con carcinoma gastrico (senza enrichment molecolare) abbiano fallito, la presenza di amplificazione genica potrebbe aprire una nuova strada a un trattamento mirato. Pubblicata l'esperienza globale.
Maron SB, Moya S, Morano F, Emmett MJ, Chou JF, Sabwa S, Walch H, Peterson B, Schrock AB, Zhang L, Janjigian YY, Chalasani S, Ku GY, Disel U, Enzinger P, Uboha N, Kato S, Yoshino T, Shitara K, Nakamura Y, Saeed A, Kasi P, Chao J, Lee J, Capanu M, Wainberg Z, Petty R, Pietrantonio F, Klempner SJ, Catenacci DVT. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. J Clin Oncol. 2022 Mar 29:JCO2102453.
Nel trattamento di pazienti con carcinoma gastrico avanzato si sta vivendo un emozionante periodo, pieno di successi terapeutici, in cui molte nuove molecole stanno producendo risultati estremamente interessanti. Non solo l'avvento dell'immunoterapia che sta cambiando il paradigma terapeutico sia nella malattia HER2 negativa (vari studi) che in quella con elevata espressione o amplificazione di HER2 (KN-811), ma anche le terapie target fanno sensibili passi avanti. Lo studio di questi trattamenti - anche stimolato sulla conoscenza biologica della malattia e dalla pubblicazione del profilo biomolecolare con dati del TCGA - è iniziato nei primi anni 2000. Tra i più promettenti target vi era allora EGFR, una molecola ampiamente sfruttata in altre patologie oncologiche come bersaglio terapeutico.
La conduzione degli studi, tuttavia, non è stata basata su una selezione molecolare del paziente - forse anche per una errata strategia di sviluppo farmacologico, finalizzata a trattare gli "all comers". Tre studi randomizzati sono di particolare rilievo: EXPAND (trattamento di prima linea con chemioterapia +/- cetuximab), REAL-3 (trattamento di prima linea con tripletta +/- panitumumab) e GOG (trattamento di seconda linea con gefitinib vs placebo). Purtroppo, il destino dei tre studi è stato analogo: nessuno ha raggiunto l'endpoint di superiorità. Nonostante questo, pareva ci fosse una quota di paziente che poteva potenzialmente beneficiare dalla terapia sperimentale: quelli con neoplasia EGFR amplificata. Tale alterazione genica, presente in circa il 5% dei tumori gastrici avanazati è stata meglio studiata nell'ambito di una raccolta dati retrospettiva che ha radunato l'esperienza globale sul tema di molti centri ad alto volume.
Criterio di selzione era avere malattia avanzata EGFR-amplified determinata con NGS su tessuto, ctDNA o FISH che avessero ricevuto un EGFR inibitore on- ovvero off-protocol in uno dei 15 centri mondiali inclusi, con test confermato da un laboratorio centralizzato certificato. Sono stati raccolti i dati di outcome e di efficacia.
Il pool dei pazienti aveva ricevuto un anticorpo monoclonale anti EGFR (cetuximab, panitumumab, ABT-806) ovvero un TKI.
Tra i 60 pazienti inclusi nella analisi, 31 avevano ricevuto l'EGFR inibitore assieme alla chemioterapia.
Accorpando le varie linee di trattamento il tasso di risposta è stato del 43%.
Si è ottenuta una median progression-free survival di 4.6 mesi (95% CI, 3.5 to 6.4). La sopravvivenza mediana è stata di 20.6 mesi in prima linea (30% dei pazienti, 95% CI, 13.5-NR), di 9 mesi in seconda linea (25% dei pazienti, 95% CI, 7.9-NR) e di 8.4 mesi in terza linea o successiva (45% dei pazienti 7.6 to NR).
Le risposte erano durature e la tossicità complessivamente contenuta (nota la diarrea e la tossicità cutanea, tipica di questa classe di farmaci).
Nonostante i molti limiti dello studio (casistica retrospettiva, associazione dell'EGFR inibitore alla chemioterapia nella metà dei casi, assenza di revisione centralizzata, eterogeneità dell'espressione del target e combinazione di trattamento tra prima e quinta linea), il messaggio che i risultati suggeriscono è importante.
La selezione molecolare, con arricchimento per espressione genica qui determinata con NGS su tessuto o biopsia liquida, permette di identificare un non trascurabile 5% dei pazienti con carcinoma gastrico avanzato (1 ogni 20) potenzialmente responsivi ad un trattamento target che ha un solido background biologico. Probabilmente, il futuro della ricerca delle terapie target è proprio questo: aiutare ricercatore prima e clinico poi a segmentare le neoplasie in piccole nicchie con una specifica alterazione molecolare dove un nuovo farmaco può davvero fare la differenza. E il mondo dei nuovi inibitori di FGFR (bemarituzumab) o clausina 18.2 (zolbetuximab) sono sviluppati con questa filosofia.
Altre indagini sulla resistenza primaria o secondaria al trattamento con EGFR-i anche nei pazienti con neoplasia EGFR amplificata sono ongoing.
Complimenti ai coautori italiani dello studio.
