L’immunodeserto dei tartari

Tra I motivi per I quali è bene richiedere la determinazione dello stato di stabilità microstallitare nei tumori colorettali – che anche l’AIFA dovrebbe riconoscere -, vi è l’innegabile evidenza di attività degli immunoterapici nei tumori con instabilità.

Tuttavia, i pazienti con neoplasia MSI-H, deficitari dei meccanismi di riparo del danno al DNA, rappresentano una quota molto ridotta, pari a circa il 5% dell’intera casistica.

Per tutti gli altri, lo stato dei microsatellite si definisce intermedio o MSI-low [MSS]. In questa popolazione la neoplasia è caratterizzata da un basso carico mutazionale, scarsa rapresentazione di neoantigeni e un modesto infiltrato linfocitario o di cellule effettrici, risultando molto poco sensibile all’immunoterapia.

Si sono quindi studiate vie biologiche per rendere immunogenici anche tumori che di norma non lo sono.

Una di queste nasce dalla conoscenza sulla via di segnale delle MAPKinasi, la quale sembra essere coinvolta nell’immunoregolazione tramite la downregolazione dell’espressione di MHC di classe 1, la upregolazione di citochine con azione immunosoppressiva e la maggiore induzione di antigeni di superficie. Modelli preclinici hanno dimostrato che l’inibizione della pathway delle MAPK - utilizzando un inibitore di MEK - porta all’aumento dell’infiltrato di cellule T e aumenta l’espressione di MHC-1 e PD-L1: questi effetti risultano nella aumentata azione degli immunoterapici.

Lo studio IMblaze 370, un trial multicentrico e internazionale condotto in 11 Paesi, si basa quindi su un solido razionale preclinico e arruola pazienti con carcinoma colorettale e buon Performance Status che hanno precedentemente fallito almeno due line di trattamenti antiblastici con eventualmente antiangiogenici e/o EGFR inibitori.

Si segnala un disegno di fase III con una randomizzazione 2:1:1 tra la combinazione di cobimetinib [MEK-inibitore] e atezolizumab vs atezolizumab vs regorafenib, quest’ultimo scelto come braccio standard.

Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall nella popolazione ITT. In particolare, era prevista una analisi gerarchica di sopravvivenza, valutando in prima battuta il risultato di efficacia della terapia di combinazione vs regorafenib e, qualora questo fosse risultato statisticamente superiore, proseguendo con l’analisi di sopravvivenza tra I bracci di monoterapia [atezolizumab vs regorafenib].