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Patologia gastrointestinale
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La amplificazione di EGFR definisce un nuovo gruppo di tumori colorettali
Sono rari gli adenocarcinomi colorettali EGFR amplificati (1-2%). Ma hanno caratteristiche biologiche peculiari che ne giustificano l'appartenenza a un nuovo sottogruppo molecolare - secondo lo studio internazionale guidato dai ricercatori italiani dell'INT di Milano.
Randon G, Yaeger R, Hechtman JF, Manca P, Fucà G, Walch H, Lee J, Élez E, Seligmann J, Mussolin B, Pagani F, Germani MM, Ambrosini M, Rossini D, Ratti M, Salvà F, Richman SD, Wood H, Nanjangud G, Gloghini A, Milione M, Bardelli A, de Braud F, Morano F, Cremolini C, Pietrantonio F. EGFR Amplification in Metastatic Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst 2021, Apr 7:djab069. doi: 10.1093/jnci/djab069. Epub ahead of print
Nell'oncologia colorettale da circa un decennio è terminata l'epoca del "tutto per tutti". L'approfondito studio molecolare delle neoplasie del distretto enterico ha portato a enormi evoluzioni che hanno condotto all'oncologia di precisione. Basti pensare alla storica pubblicazione in cui si definiva il ruolo della mutazione di KRAS nella resistenza al cetuximab (Karapetis CS, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-65.) e a tutte quelle che sono seguite dopo.
Certamente l'oncologia italiana ha giocato un ruolo fondamentale nella costruzione di questo percorso, partecipando e organizzando le ricerche internazionali che hanno aiutato a configurare il panorama attuale in cui la neoplasia colorettale non è più considerata una singola entità, ma è segmentata in un numero di differenti condizioni biologiche, anche tenendo conto della sua possibile eterogeneità.
In particolare, vari gruppi italianio si sono prodigati nel rifinire la selezione molecolare del candidato ideale a EGFR inibitore, allo studio dei meccanismi di resistenza secondaria e all'individuazione di nuovi target driver potenziamente utili nella scelta terapeutica.
In questo panorama in evoluzione deve essere letto il nuovo lavoro coordinato dal dr. Filippo Pietarntonio dell'INT di Milano, nel quale sono analizzate le caratteristiche biologiche e cliniche di un piccolo gruppo di neoplasie colorettali che condividono l'amplificazione di EGFR e che potrebbero avere una eccezionale risposta al blocco della pathway.
Lo studio ha richiesto una corposa collaborazione internazionale; le analisi statistiche - ben dettagliate nel lavoro in esteso - sono state eseguite per verificare l'associazione tra amplificazione di EGFR e altre caratteristiche molecolari ovvero l'outcome clinico.
Dall'insieme di sette differenti database composto da tre trial clinici (TRIBE-2, VALENTINO, PICCOLO) e quattro registri prospettici (INT Milano, MSKCC di New York, Vall d'Hebron di Barcellona e Samsung Medical Center di Seoul) sono stati considerati dataset clinici e molecolari di 62 tumoiri con amplificazione di EGFR, definiti EGFR amplificati in ISH se EGFR/CEP7 taio >2 e presenza di EGFR gene cluster/>15 gene copies in almeno il 10% delle cellule tumorali.
55 di questi sono stati analizzati con NGS (1 nel TRIBE-2, 6 nel VALRNTINOI, 35 dal Database del MSKCC, 12 negli altri due centri spagnolo e coreano); i dati clinici sono stati poi comparati con quelli di 1459 casi EGFR negativi.
L'amplificazione di EGFR risulta associata in modo statisticamente significativo a sede sinistra e stato di RAS/BRAF wild-type; tutti i tumori EGFR amplificati erano inoltre MSS e HER2 non amplificati.
I pazienti con adenocarcinoma EGFR amplificato hanno riportato una sopravvivenza più lunga (mOS 71.3 mesi vs 24 mesi nei non amplificati, adjusted HR 0.46, 95%CI 0.30-0.69, p<0.001). Similmente, l'amplificazione di EGFR si associava al vantaggio in sopravvivenza anche tra i pazienti molecolarmente selezionati esposti a EGFR inibitori (mOS 54 mesi vs 29 mesi, HR 0.46, 95%CI 0.28-0.76, p=0.002).
Lo studio - sebbene con dei limiti derivati dalla natura retrospettiva delle analisi, dall'aver accoppiato database di pazienti inclusi in trial con quelli della pratica clinica, dall'eterogeneità dei trattamenti antitumorali e alla diversità delle piattaforme NGS utilizzate - conferma che un piccolo sottogruppo di pazienti con patologia colorettale ha amplificazione di EGFR (circa 1%) ed evidenzia che questa particolare caratteristica molecolare è arricchita nei pazienti con neoplasia localizzata a sinistra, RAS/BRAF wild-type, MSS e risulta mutualmente esclusiva con la amplificazione di HER2.
La amplificazione di EGFR conferisce di per se una prognosi particolarmente buona (tasso di sopravvivenza a 5 anni supera il 50%) probabilmente conferendo sia una particolare sensibilità alla chemioterapia che una eccezionale risposta agli EGFR inibitori, sebbene nel datasdet non possa essere formalmente dimostrato un effetto predittivo positivo.
Rimane da stabilire se la monoterapia con EGFR inibitore sia sufficiente a bloccare del tutto la pathway innescata da questa alterazione molecolare o sia viceversa necessario un trattamento "potenziato", in modo simile a quanto recentemente proposto per la stessa amplificazione molecolare nella patologia gastroesofagea (Corso S, et al. Clin Cancer Res 2021 e Smyth EC, et al. Gut 2020) e quale sia il ruolo della iperamplificazione del gene.
Certamente uno studio raffinato, intuitivo, supportato da una eccellente forza collaborativa e tecnologica.
E poi, guardando indietro, si scopre che il GISCAD ci aveva visto lontano..."Cascinu S, et al. A combination of gefitinib and FOLFOX-4 as first-line treatment in advanced colorectal cancer patients. A GISCAD multicentre phase II study including a biological analysis of EGFR overexpression, amplification and NF-kB activation. Br J Cancer 2008"
