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Patologia gastrointestinale
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La temozolomide può rendere il tumore del colon pMMR sensibile all'immunoterapia?
I tumori del colon senza alterazioni del mismatch repair (pMMR) non rispondono alla immunoterapia. Tuttavia, il pretrattamento con un agente alchilante (temozolomide) potrebbe modificare il profilo di queste neoplasie e avvicinarlo a quello dei tumori MSI. Dopo averlo dimostrato in vivo, si passa alla clinica con il trial ARETHUSA.
Crisafulli G, et al. Temozolomide treatment alters mismatch repair and boosts mutational burden in tumor and blood of colorectal cancer patients. Cancer Discov 2022 May 6. Epub ahead of print
La ricerca sul tema di come "riscaldare" tumori colorettali con bassa chance di risposta all'immunoterapia è in continua evoluzione. Il sistema di riparo del DNA è di norma alterato in un paziente ogni 25 e quando vi è lo stato di dMMR c'è una considerevole chance di risposta al trattamento con immunoterapici (pembrolizumab, nivolumab + CTLA-4 inibitore a basse dosi). Viceversa, la maggioranza dei pazienti ha una neoplasia MSS/pMMR, che normalmente è resistente al trattamento con PD-1 inibitori, sebbene una piccola quota possa avere alterazioni di POLE che si caratterizza per un fenotipo ultramutato.
Nota l'esperienza sui glioblastomi trattati con temozolomide e l'attività del farmaco in pazienti con neopalsia colorettale MGMT ipermetilata - un agente alchilante analogo della dacarbazina che ha la capicità di alterare il sistema di riparo del DNA - il gruppo di lavoro norditaliano ha dimostrato in modelli singenici di CRC che il trattamento con temozolomide è in grado di alterare il profilo della neoplasia, facendo emergere cloni cellulari dMMR in una neoplasia pMMR (cloni maggiormente sensibili al trattamento con immunoterapia) e ad aumentare il TMB e l'esposizione di neoantigeni.
Il passo successivo è stato il disegno del trial ARETHUSA (probabilmente un omaggio all'origine siracusana di uno dei senior authors di questa publicazione), dai quali è tratta l'analisi proof of concept nella coorte priming di pazienti esposti a temozolomide per tre mesi. I pazienti inclusi nel trial - attualmente ongoing - erano molto pretrattati e con profilo RAS mutato, MGMT metilato, MSS/pMMR.
L'obiettivo della analisi era verificare come il trattamento con temozolomide potesse alterare il profilo tumorale e il ctDNA dei pazienti, verificando il TMB prima e dopo l'esposizione al farmaco e lo stato di MMR nelle biopsie post-trattamento priming.
Lo studio ha confermato che anche in vivo il profilo dei tumorri colorettali RAS mutati, MGMT ipermetilati MSS/pMMR si modifica dopo il trattamento con temozolomide e in particolare:
1. aumenta TMB misurato in Mut per Megabase alla biopsia posttrattamento
2. aumenta il bTMB nel sangue post trattamento (P 0.002)
3. si evidenzia una signature TMZ nelle cellule pMMR
4. La variante genica p.T1219I MSH6 e' stata trovata sia nel ctDNAche nel tessuto neoplastico alla biopsia post trattamento nel 94% (16/17) dei casi
Studio visionario. Rilevanza importante nell'ambito della ricerca ma ancora non applicabile in clinica. La coorte di pazienti dello studio ARETHUSA, oggetto di questa pubblicazione fortemente orientata alla ricerca traslazionale, dimostra che è possibile selezionare una popolazione pretrattata di pazienti con tumore del colon metastatico che può essere resa sensibile al trattamento con checkpoint inibitori (il subset di pazienti le cui neopalsie dimostravano questa signature mutazionale TMZ-driven e aumento del TMB - sebbene inizialmente pMMR - avevano una prolungata stabilizzazione di malattia al trattamento con pembrolizumab).
La ricerca sul tema del rendere hot i tumori cold continua. E una volta tanto, ci vede favorevoli al "riscaldamento" globale.
