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La tempesta imperfetta
Finalmente pubblicati su Lancet Oncology i risultati dello studio STORM che ha testato l’efficacia del sorafenib dopo il trattamento radicale per carcinoma epatocellulare.
Bruix J, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2015, epub ahead of print Sep 9.
Pazienti diagnosticati di epatocarcinoma in stadio precoce hanno la possibilità di guarire se sottoposti a resezione chirurgica, trapianto ortotopico di fegato o a procedura locoregionale con finalità radicale.
In particolare, secondo le linee guida EASL-EORTC pubblicate nel 2012 la resezione chirurgica è la terapia di scelta per pazienti con lesione unica e buona funzionalità epatica (evidenza 2A, raccomandazione 1B), mentre nei pazienti con epatocarcinoma multifocale che rispetta i criteri di Milano (meno di 3 noduli inferiori ai 3 cm) o con ipertensione portale moderata non candidati al trapianto, deve essere discusso il rapporto rischio/beneficio della chirurgia versus quello del trattamento locoregionale (evidenza 3A, raccomandazione 2C).
L’ablazione locoregionale con radiofrequenza o con alcolizzazione, invece, è considerata lo standard of care per pazienti con epatocarcinoma classificato 0- secondo BCLC, ma non candidati a chirurgia. Tra questi pazienti, se il tumore ha dimensione inferiore ai 2 cm qualsiasi tecnica permette un ottimo controllo di malattia a lungo termine (evidenza 1A, raccomandazione 1C), se invece le dimensioni sono tra 2 e 5 cm la scelta dovrebbe cadere sulla radiofrequenza (evidenza 1D, raccomandazione 1A).
Nonostante i progressi nella chirurgia e nelle metodiche locoregionali, oltre il 50% dei pazienti evidenzia ripresa di malattia a 3 anni e quasi il 70% a 5 anni.
L’efficacia del sorafenib, una molecola orale multitarget somministrata alla dose di 800 mg/die, è la terapia di scelta nella malattia in fase avanzata, basandosi sui risultati di due studi di fase 3 randomizzati (SHARP e SHARP Asian-Pacific).
Da queste basi muove lo studio STORM, un trial di fase III randomizzato condotto a livello globale, che ha confrontato in doppio cieco sorafenib (400 mg bid) o placebo in 1.114 pazienti con ECOG Performane Status 0, classe di Child-Pugh 5 o 6 (era permessa la classe 7 solo se in assenza di ascite) e valore di AFP inferiore a 400 ng/mL dopo trattamento potenzialmente radicale per epatocarcinoma.
I pazienti erano reclutati da 202 ospedali o centri di ricerca distribuiti in 28 differenti paesi.
Endpoint primario dello studio era la relapse-free survival (RFS) definita come il tempo tra la randomizzazione e la ricomparsa di malattia all’assessment radiologico indipendente o la morte.
556 pazienti sono stati randomizzati con sistema IVRS al trattamento attivo con sorafenib; 558 pazienti assegnati al braccio con placebo.
Le caratteristiche basali dei pazienti randomizzati, molto ben bilanciate nei due bracci di trattamento (sorafenib vs placebo), erano le seguenti: età mediana 58 vs 60 anni, sesso maschile 81% vs 83%, etnia asiatica 61%, trattamento chirurgico 81% in entrambi i bracci di trattamento, categoria di rischio intermedio 54% vs 55%, punteggio di 5 allo score di Child-Pugh 77% in entrambi i braci di trattamento, sierologia positiva per HBV 51% vs 47%, lesione singola 91% vs 93%, presenza di invasione vascolare 68% vs 67%.
Il trattamento è stato proseguito per un tempo mediano di 12.5 mesi nel braccio con sorafenib e di 22.2 mesi in quello con placebo.
Da notare, inoltre, che il 90% dei pazienti che ricevevano sorafenib hanno avuto una modifica posologica (la stessa percentuale era del 38% in quelli assegnati a placebo).
Al momento della analisi finale erano registrati 464 eventi.
La RFS mediana non differiva nei due bracci di trattamento: 33.3 mesi per i pazienti randomizzati a ricevere sorafenib vs 33.7 mesi in quelli assegnati al placebo (HR 0.94; 95%CI 0.78-1.34, p non significativa).
In entrambi i bracci di trattamento la probabilità di recidiva a 3 anni era di circa il 50%, in linea con i dati di letteratura.
La mediana di sopravvivenza non si è raggiunta in nessuno dei due bracci (la sopravvivenza a 3 anni era di poco superiore all’80%), ma non differiva significativamente nei due gruppi (HR 0.99, 95%CI 0.76-1.3, p non significativa).
Non vi erano effetti collaterali inattesi nel braccio di trattamento attivo.
Nonostante l'ottimo disegno e la conduzione impeccabile, lo STORM non ha raggiunto l'endpoint primario: somministrare sorafenib dopo resezione chirurgica o ablazione radicale per epatocarcinoma non ha portato ad alcun beneficio clinico.
Nessun vantaggio in RFS mediana né in sopravvivenza. Va notato, tuttavia, che il tasso di sospensione del trattamento ha superato il 50% a un anno (dato molto superiore all’atteso) e questo potrebbe aver limitato il potenziale beneficio del farmaco.
Mentre gli esperti riflettono sulle potenziali cause da considerare come chiave di lettura dell’insuccesso dello studio, il trattamento adiuvante per l’epatocarcinoma rimane a livello mondiale un bisogno insoddisfatto.
