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Patologia gastrointestinale
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Lapatinib e paclitaxel nel carcinoma gastrico HER2 positivo pretrattato: lo studio TyTAN.
Il trial randomizzato TyTAN, interamente condotto in Asia, si propone di confrontare in seconda linea paclitaxel +/- lapatinib in pazienti con adenocarcinoma gastrico HER2 amplificato alla FISH. Intriganti le premesse, deludenti i risultati.
Satoh T, et al. J Clin Oncol 2014 Epub ahead of print May 27.
Dalla pubblicazione del trial ToGA (Lancet 2009) la combinazione di trastuzumab e chemioteraia si e' affermata come nuovo standard terapeutico per i pazienti con neoplasia gastrica avanzata e positivita' per HER2, determinata con immunoistochimica e confermata con amplificazione in FISH in caso di valore 2+.
Nella popolazione Asiatica con neolasia gastrica avanzata e' frequente l'utilizzo di chemioterapia di linee successiva (75% dei pazienti ricevono un trattamento di seconda linea, quasi la metà un trattamento di terza linea ed oltre un quinto una terapia di quarta linea). Tuttavia, non sono noti i dati del potenziale vantaggio di un inibitore di HER2 oltre la prima linea.
Il trial Tytan ha previsto due parti parallele:
la prima parte (giugno 2007-gennaio 2009) era un'esperienza pilota, non randomizzata, per l'ottimizzazione della dose;
la seconda parte (marzo 2008-gennaio 2012) era uno studio randomizzato di fase 3 nel quale sono state confrontate la terapia con solo paclitaxel (80 mg/mq in schedula settimanale) ovvero la stessa terapia + lapatinib (1500 mg/die). Endpoint primario dello studio era la OS, che il disegno di superiorità presupponeva fosse superiore di 3 mesi nel braccio sperimentale (HR 0.67). Tra gli endpoint secondari ricordiamo la PFS, il tasso di ripsoste, il tempo di controllo della malattia e la safety.
Le analisi erano condotte in ragione della precedente gastrectomia, della precedente esposizione a trasuzumab e della origine geografica dettagliata. Criterio di eleggibilità nella sperimentazione era positività FISH per HER 2 determinata localmente e confermata centralmente (HER2:CEP17 ratio >2)
Sono stati randomizzati 261 pazienti, 132 assegnati al braccio sperimentale e 129 al bracio standard. Da notare che solo 15 pazienti erano stati precedentemente esposti a trastuzumab.
Pur riportando un vantaggio significativo in RR (27% vs 9%, OR 3.85, p<0.001), l'analisi ad interim del IDMC ha suggerito l'interruzione dello studio per il mancato raggiungimento dell'endpoint principale.
Infatti, la terapia di combinazione ha prodotto una median OS numericamente maggiore, ma non significativamente differente da quella del braccio di controllo (mOS 11 mesi vs 8.9 mesi, HR 0.84, 95%CI 0.66-1.17).
In modo simile, non si sono notate differenze nella mPFS (5.5 mesi nel braccio con lapatinib vs 4.4 mesi in quello di controllo, HR 0.80, 95%CI 0.63-1.13).
Interessante sottolineare come invece fosse evidente un beneficio sia in OS (HR 0.59) che in PFS (HR 0.54) nella popolazione con piu' intensa espressione immunoistochimica (3+).
La tossicita' e' stata sovrapponibile nei due bracci di trattamento, ma una maggior percentuale di pazienti discontinuava il trattamento a causa degli effetti collaterali nel braccio sperimentale (16% vs 9%).
I risultati negativi dello studio Tytan, accoppiati a quelli ugualmente deludenti del trial LOGIC/TRIO-013 che ha testato lapatinib con capecitabina e oxaliplatino in prima linea (Hecht R et al, ASCO Meeting 2013 LBA 4001), rendono improbabile un ulteriore sviluppo della molecola in questa patologia.
