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Patologia gastrointestinale
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La pecora nera, lo scudo paracrino e il fallimento degli EGFR-inibitori
Una nuova idea del gruppo piemontese capitanato da Alberto Bardelli. Le poche cellule di carcinoma colorettale divenute resistenti ad EGFR-I per sviluppo di mutazione dell'asse RAS sarebbero in grado di produrre e secernere un network paracrino che protegge dall'azione del farmaco anche le cellule ancora sensibili.
Hobor S, et al. TGF-α and amphiregulin paracrine network promotes resistance to EGFR blockade in colorectal cancer cells. Clin Cancer Res 2014; online published 10 June.
E' certamente affscinante lo studio dei meccanismi di resistenza a trattamenti con EGFR-inibitori: in quale modo cellule di carcinoma colorettale inizialmente sensibili all'anticorpo monoclonale ad un certo momento smettono di esserlo?
E' dimostrato che la genesi di mutazioni acquisite dell'asse RAS (KRAS, NRAS o BRAF) sia un determinante di resistenza, ma è altresi chiaro che il numero di cellule del tumore che indovano questa mutazione sia una piccola frazione della neoplasia. E le altre cellule, quindi, perchè non rimangono sensibili al farmaco?
Per spiegare questa ipotesi, il gruppo di ricerca piemontese ha proposto potesse esserci una produzione di sostanze secrete in un micronetwork paracrino capaci di "difendere" le cellule della neoplasia dall'azione del trattamento. In particolare, vi sarebbe la produzione di TGF-alfa e amphiregulina, due ligandi di EGFR. Ed ha organizzato una serie di esperimenti preclinici con coltura e analisi del mezzo/supernatante, derivando da linee cellulari originali altamente sensibili al cetuximab (LIM1215, OXCO-2 e DiFi 3) tre differenti linee cellulari resistenti a EGFR-inibitori per dimostrarlo.
Nel complesso, gli esperimenti su colture cellulari, rigorosamente condotti, e le successive misure di fosforilazione di EGFR e ERK1/2 hanno dimostrato che la presenza di cellule resistenti ad EGFR-inibitori produce un aumento della secrezione paracrina di TGF-alfa e amphiregulina, permettendo la formazione di un microenviroment permissivo, nel quale anche le cellule di CRC sensibili ad anti-EGFR inibitori possono svilupparsi.
Interessante notare come si siano registrati differenti gradienti di protezione per i due ligandi di EGFR nei confronti delle diverse linee cellulari.
La pressione determinata da inibitori di EGFR incrementa ulteriormente la produzione di EGFR ligandi da parte delle cellule con mutazione acquisita dell'asse RAS.
Dati in vitro, certamente, e non immediatamente applicabili alla clinica. Ma senza dubbio lo studio offre un'elegante dimostrazione di come le (numericamente) poche cellule che sviluppano mutazione acquisita di KRAS, NRAS o BRAF possano produrre per secrezione paracrina un microambiente favorevole alla resistenza al trattamento. Ecco individuate le pecore nere nell'eterogeneità tumorale ed un potenziale meccanismo di sovversione collettiva. Suggestiva (ma futuribile) la possibilità di bloccare questa produzione paracrina con trattamenti ad hoc.
