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Patologia gastrointestinale
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Low & Order: bassa espressione di HER2 e nuove regole per il trattamento
La commercializzazione di farmaci anticorpo coniugati permette il trattamento di precisione anche nei tumori con bassa espressione del recettore HER2. È il caso del T-Dxd che con un bystander effect è efficace anche quando il bersaglio è poco rappresentato.
Yamaguchi K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment-Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Nov 15:JCO2200575
Dopo un decennio di problematiche (in parte ancora irrisolte) e di fallimenti terapeutici in prima e seconda linea, la strategia di trattamento dei pazienti con neoplasia gastrica HER2 positiva sta vivendo un momento entusiasmante.
I successi in outcome di efficacia del Trastuzumab Deruxtecan in pazienti con malattia HER2 positiva pretrattati ottenuti nel trial Destiny-Gastric 01 (Shitara K, et al. N Engl J Med 2020) e quelli della combinazione di immunoterapia e trattamento anti-HER2 (Janjigian YY, et al. Nature 2021; Catenacci D, et al. Lancet Oncol 2021), non solo si sono sdoganati nuovi agenti terapeutici ma anche si è confermata la possibilità di associare l’effetto sinergico su immunità innata e acquisita.
In particolare, il trial internazionale Destiny-Gastric 01 ha dimostrato un vantaggio in outcome per la terapia con trastuzumab deruxtecan vs la chemioterapia: il tasso di risposta è stato 51% nel braccio sperimentale vs 14% in pazienti che ricevevano chemioterapia (p<0.001), con un tempo mediano di durata della risposta superiore agli 11 mesi. Inoltre si è registrato un netto prolungamento della sopravvivenza senza progressione (5.6 mesi vs 3.5 mesi, HR 0.47, 95%CI 0.31-0.71) e un incremento della sopravvivenza mediana di circa 4 mesi (12.5 mesi vs 8.4, HR 0.59, 95%CI 0.39-0.88).
Lo studio orientale condotto in Giappone e Corea – disegnato a corollario dello studio Destiny-Gastric01 sull’onda dei risultati del Destiny-Breast04 e recentemente pubblicato su J Clin Oncol - studia il valore terapeutico di T-DxD in pazienti con neoplasia gastrica avanzata definita HER2 low e arruola due coorti (una prima coorte di 20 pazienti con HER2 IIC 2+ ma senza amplificazione genica in FISH e una seconda coorte numericamente simile di pazienti con malattia HER2 IIC 1+). I pazienti erano pretrattati con almeno due precedenti linee di terapia.
Endpoint primario del trial era il tasso di risposte, valutato con una revisione centralizzata dell’imaging.
Come prevedibile in una popolazione orientale (di norma trattata con multiple linee), i pazienti inclusi nello studio erano pretrattati con 2 linee di terapia nel 60% dei casi e con 3+ linee nel restante 40%; tutti i pazienti avevano ricevuto una terapia con agente platinante (cisplatino ovvero oxaliplatino), il 90% una terapia con taxano, nell’80% dei casi un trattamento con ramucirumab e il 30% di essi immunoterapia.
Nella coorte 1 il tasso di risposte è stato del 26% (5/19), nella coorte 2 del 9.5% (2/21).
La PFS mediana nelle due coorti è stata rispettivamente di 4.4 e 2.8 mesi, la OS mediana di 7.8 e 4.7 mesi.
Non si sono segnalate morti tossiche, ma nei due gruppi ci sono state 2 ILD.
Nel complesso, i pazienti che dopo aver fallito almeno due linee di terapia hanno ricevuto T-DxD per neoplasia gastrica avanzata HER2 low hanno avuto un discreto controllo di malattia (85% vs 70% nelle due coorti) con un buon tasso di risposta (26% e 10% rispettivamente) in un setting dove la chemioterapia raramente riduce il carico di malattia.
Il trattamento, quindi, merita di essere studiato ulteriormente in questa particolare popolazione (soprattutto considerando l'eterogenea espressione del target nella patologia gastrica) e potrebbe offrire vantaggi in trial randomizzati con endpoint di efficacia.
Vanno tuttavia ricordati tra i limiti dello studio la bassa numerosità complessiva di pazienti arruolati con malattia HER2 low, la popolazione esclusivamente orientale e i risultati tutto sommato modesti nella popolazione con espressione immunoistochimica di HER2 1+.
