Patologia gastrointestinale
Venerdì, 27 Settembre 2024

Nell'epoca della chemioterapia perioperatoria, la radiochemioterapia ha ancora un ruolo?

A cura di Giuseppe Aprile

Il trial TOPGEAR studia il valore aggiunto della chemioradioterapia per il paziente con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea con indicazione a chemioterapia perioperatoria.

Leong T, Smithers BM, Michael M, Haustermans K, Wong R, Gebski V, O'Connell RL, Zalcberg J, Boussioutas A, Findlay M, Willis D, Moore A, Murray WK, Lordick F, O'Callaghan C, Swallow C, Darling G, Miller D, Strickland A, Liberman M, Mineur L, Simes J; Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, National Health and Medical Research Council Clinical Trials Centre, Trans-Tasman Radiation Oncology Group, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Canadian Cancer Trials Group. Preoperative Chemoradiotherapy for Resectable Gastric Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 14. 

Già dai tempi del trial MAGIC (N Engl J Med, 2006) si è andato definendo il ruolo della chemioterapia perioperatoria come uno standard terapeutico nel paziente con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea resecabile; il dato è stato consolidato negli anni anche grazie alla pubblicazione del trial FLOT4 (Lancet, 2019) che ha definito la superiorità del regime FLOT vs la tripletta con antraciclina contenuta nel superato ECF/ECX.

Nonostante questo, il ruolo della radioterapia non è mai stato abbandonato, soprattutto nel tumore della giunzione e nei Siewert più anatomicamente alti.

In questo contesto, lo studio internazionale TOPGEAR si è proposto di valutare quale fosse il valore aggiunto della chemioradioterapia preoperatoria alla sola chemioterapia perioperatoria, e se l'applicazione del trattamento radiante fosse in grado di migliorare i risultati oncologici (in termine di OS e PFS) rispetto alla sola chemioterapia. 

Disegnato come un trial randomizato di fase III, il trial ha arruolato 574 pazienti con adenocarcinoma resecabile dello stomaco e della giunzione gastroesofagea provenienti da 70 centri distribuiti in 15 paesi. I bracci dello studio (Leong L, et al, BMC Cancer 2015) prevedevano:

  •  il braccio CT perioperatoria con tre cicli di epirubicina/cisplatino/5-fluorouracile (ECF) o quattro cicli di 5-FU/LV/oxaliplatino/docetaxel (FLOT) sia prima che dopo l’intervento chirurgico; 
  • il braccio sperimentale con l'inserimento della CRT preoperatoria (45 Gy in 25 frazioni con infusione di fluoropirimidina orale o ev), seguito da chirurgia e lo stesso regime di CT postoperatoria. 

L'endpoint primario era la sopravvivenza overall; endpoint secondari includevano PFS, pCR, tossicità e QOL.

I risultati finali dello studio sono stati presentati ad ESMO 2024 dopo un follow-up mediano di 67 mesi e simultaneamente pubblicati sul N Engl J Med. 

Sono stati arruolati 286 pazienti nel braccio di sola chemioterapia vs 288 pazienti in quello di combinazione; un terzo dei pazienti aveva una neoplasia giunzionale e nel 90% dei casi la stadiazione preoperatoria definiva un cT3-T4 (cN0 nel 40% dei pazienti).

Sebbene l'aggiunta della CRT preoperatoria migliorasse significativamente la pCR (16.7% vs 8.0%; p <0.0001) e il tasso di risposta patologica maggiore (tumore residuo ≤10%: 49.5% vs 29.3%), il trial è negativo.

Infatti, non è stata osservata una differenza significativa né in sopravvivenza libera da progressione (PFS mediana 31.8 mesi nel braccio con sola chemioterapia vs 31.4 mesi in quello con chemioradioterapia, HR 0.98, 95%CI, 0.79–1.22), né in sopravvivenza overall (OS mediana 49.4 mesi nel braccio con sola chemioterapia perioperatoria vs 46.4 mesi nel braccio con anche chemioradioterapia, HR 1.05; 95%CI 0.83-1.31; OS rate a 5 anni 45.7% vs 44.4%).

Non sono state rilevate differenze significative di tossicità perioperatoria o di complicanze chirurgiche nel braccio CRT rispetto al braccio CT.

Lo studio TOPGEAR ha dimostrato che sebbene l'aggiunta della chemioradioterapia nella fase preoperatoria induca un maggior numero di risposte patologiche, questo non si traduce in un vantaggio per il paziente in termini di outcome clinico.

La sola chemioterapia perioperatoria, quindi, resta lo standard di riferimento per i pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea resecabile - dati corroborati anche dai risultati dello studio ESOPEC (sempre presentato ad ESMO 2024) che ha dimostrato la superiorità dello schema FLOT rispetto alla strategia CROSS nel paziente con adenocarcinoma dell'esofago cT1N+ o cT2-T4, N0/+, M0.

Abbandoniamo allora il trattamento chemioradioterapico preoperatorio? Probabilmente no, non del tutto: resta uno spazio per il paziente con malattia bulky localizzata in sede giunzionale che non ha ottenuto una soddisfacente risposta alla chemioterapia preoperatoria e in cui il chirurgo, prevedendo di non potere raggiungere una resezione radicale, teme una ripresa di malattia locoregionale. In questi casi l'aggiunta della chemioradioterapia nella fase preoperatoria permetterebbe di diminuire la chance di progressione locale a 3 e 5 anni (vedi anche risultati del trial POET, Eur J Cancer 2017).