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Patologia gastrointestinale
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NICHE-2: evidenza per l’immunoterapia preoperatoria nei pazienti con adenocarcinoma del colon dMMR.
Nel trial NICHE-2 pazienti con malattia colorettale non metastatica (stadio II-III) sono trattati con immunoterapia prima dell’intervento chirurgico. Tassi di risposta patologica maggiore impressionanti, ma l’evidenza è già trasferibile alla pratica clinica?
Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, Balduzzi S, Van Lent AU, Grootscholten C, Dokter S, Büller NV, Grotenhuis BA, Kuhlmann K, Burger JW, Huibregtse IL, Aukema TS, Hendriks ER, Oosterling SJ, Snaebjornsson P, Voest EE, Wessels LF, Beets-Tan RG, Van Leerdam ME, Schumacher TN, van den Berg JG, Beets GL, Haanen JB. Neoadjuvant Immunotherapy in Locally Advanced Mismatch Repair-Deficient Colon Cancer. N Engl J Med. 2024 Jun 6;390(21):1949-1958
Il 15% circa dei tumori del colon localizzati sono MSI-H. Il razionale del trial NICHE-2 nasce dall’unione di due strategie: quella dell’efficacia dell’immunoterapia per pazienti con tumore colorettale dMMR/MSI-H localizzato e quella dell’efficacia del trattamento antiblastico preoperatorio nella malattia localizzata con alto rischio di recidiva (vedi studio FOXTROT). Il trial NICHE-2, condotto dallo stesso gruppo di lavoro che aveva presentato la prima pubblicazione su Nat Medicine nel 2000, è un trial di fase II, senza braccio di controllo, nel quale sono stati arruolati pazienti con adenocarcinoma colorettale in stadio II-III. Il trattamento previsto in setting preoperatorio era una breve combinazione di nivolumab e ipilimumab (nivolumab alla dose di 3 mg/kg g1 e g15, ipilimumab alla dose di 1 mg/Kg g 1) seguita dall’intervento chirurgico entro sei settimane dal termine della terapia.
Endpoint primari della sperimentazione erano l’essere sottoposti a una chirurgia in tempo utile rispetto al programmato (≤2-week delay causato da eventi avversi treatment-related) e la DFS a 3 anni. Endpoint secondari erano il report della risposta patologica e le analisi genomiche (whole-exome sequencing dei campioni preoperatori e matched germline DNA).
La pubblicazione riporta in modo combinato i dati della popolazione dMMR inclusa nei due studi NICHE e NICHE-2 dopo un follow-up mediano di 26 mesi.
Sono stati analizzati i dati di 115 pazienti, quasi tutti con ECOG PS 0 (87%) con N+ riportato nei due terzi dei casi (67%) e sindrome di Lynch nota in un paziente ogni 3.
113 pazienti su 115 hanno ricevuto la chirurgia entro sei settiman dal termine della terapia e solo in due casi si è registrato un rinvio superiore alle due settimane. Eventi avversi immunorelati di grado 3 o superiore si sono registrati nel 4% dei pazienti trattati con immunoterapia preoperatoria.
Nei 111 pazienti inclusi nella analisi di efficacia, si documentava una risposta patologica in 109 (98%), una risposta patologica maggiore in 105 casi (95%) e una risposta patologica completa in 75 pazienti (68%). Al follow-up disponibile (26 mesi, range 9-65) non è stato censito nessun evento di ripresa di malattia.
I risultati dello studio con immunoterapia preoperatoria short-term certamente sono molto importanti e meritano una pubblicazione sul N Engl J Med, aprendo la strada a possibili riflessioni su una nuova opzione terapeutica per pazienti con carcinoma del colon localizzato dMMR con più alto rischio di recidiva (il 65% dei pazienti inclusi nel NICHE-2 avevano un cT4).
Sebbene la chirurgia della neoplasia colica sia “semplice” e abbia pochi rischi, va ancora operato un paziente con malattia localizzata e con pCR all’immunoterapia preoperatoria? Come gestire le informazioni imperfette della stadiazione radiologica preoperatoria? Quale sarà il ruolo della biopsia liquida per questi pazienti?
Mentre si riflette sulle risposte ci si chiede se i dati siano immediatamente applicabili alla pratica clinica. Probabilmente no, almeno fino a quando sarà stabilito in modo definitivo il valore aggiunto dell’immunoterapia preoperatoria al paziente con malattia localizzata dMMR, che in stadio II ha modeste chance di recidiva e che in setting adiuvante potrebbe non ricevere alcun trattamento. Una completa valutazione del rapporto rischio/beneficio del trattamento immunoterapico (5% di effetti collaterali gravi e potenzialmente irreversibili) potrà tuttavia derivare solo da trial randomizzati.
