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Patologia gastrointestinale
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Novità nei GIST: una nuova terapia per pazienti pretrattati
Pubblicati i risultati del trial INVICTUS. Dopo imatinib, sunitinib e regorafenib (per GIST con mutazioni di KIT) e avapritinib (per GIST con mutazioni di PDGFRA) è la volta del ripretinib, un super-inibitore che stabilizza la malattia in pazienti pretrattati.
Blay JY, et al. Ripretinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumours (INVICTUS): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet Oncol 2020, epub Jun 5.
La storia della terapia dei GIST è un paradigma dell'oncologia moderna. Una patologia apparentemente "semplice" dove una mutazione di un proto-oncogene diventa driver della crescita neoplastica, che può essere bloccata in modo molto efficiente con l'utilizzo di una molecola somministrata per via orale e gravata da poca tossicità. La storia dell'imatinib nel tumore stromale gastrointestinale ha rivoluzionato la terapia di questa patologia, fino ai primi anni 2000 protagonista di diagnosi sofferte e trattata con armi di scarsa efficacia: decresce molto la chirurgia, scompare la radioterapia, guadagna sempre più terreno la terapia medica.
Si stabilisce poi una sequenza terapeutica che permette di inanellare in successione trattamenti efficaci: per pazienti con neoplasia KIT mutata (85% del totale) abbiamo una prima linea con imatinib, una seconda linea con aumento raddoppio della dose del farmaco o trattamento con sunitinib (o pazopanib), terza linea con regorafenib lasciando aperta la strada ad un possibile rechallange di imatinib; per pazienti con mutazione di PDGFRA (5% del totale) abbiamo avapritinib.
Ma permane il problema delle mutazioni di resistenza acquisita ai farmaci - resistenza variegata, eterogenea e presente in modo differenziato anche in singoli noduli del medesimo tumore, accorciando sempre di più il tempo libero senza progressione, causando l'evoluzione della malattia entro un decennio dalla diagnosi a 9 pazienti su 10 e determinando l'insuccesso di ogni altra molecola testata dopo il fallimento della terza linea con regorafenib. Dal 2013, quindi, l'entusiasmante narrazione terapeutica del GIST aveva avuto una battuta d'arresto.
In questo contesto gli autori studiano il ripretinib (DCC-2618) un TKI orale ad ampio spettro di azione che blocca sia KIT che PDGFRA legandosi in un doppio sito tanto alla tasca di switch che al loop di attivazione del recettore. Lo studio INVICTUS è una trial di fase III randomizzato e condotto in doppio-cieco che confronta la nuova molecola vs placebo in una popolazione con GIST avanzato in progressione o intollerante ad almeno tre precednti linee di terapia ed ECOG PS 0-2. La randomizazione è 2:1; endpoint primario dello studio è la PFS nella popolazione intention-to-treat.
In meno di un anno (febbraio - novembre 2018) sono stati arruolati 154 pazienti, randomizzati a ricevere il trattamento sperimentale (85) ovvero placebo (44). Da notare che un terzo dei pazienti randomizzati aveva già ricevuto almeno 4 linee di terapia prima dell'ingresso nello studio.
La PFS mediana è stata di 6.3 mesi nel braccio sperimentale vs 1 mese in quello con placebo (HR 0.15, 95%CI 0.09-0.25, p<0.0001) con una chiara efficacia del farmaco.
Il farmaco è un potente stabilizzatore della malattia (SD a 12 settimane 47% vs 5%), anche senza dare un tasso di risposte obiettive particolarmente entusiasmante (inferiore al 10%).
La sopravvivenza overall, endpoint secobdario dello studio, dimostra valori mediani di 15 mesi vs 6.6, sebbene l'interpretazione sia difficile considerata la possibilità di crossover dopo la progressione passando in open label.
La tolleranza del farmaco è stata discreta, con i più frequenti treatment-related SAE sono stati l'incremento delle lipasi (5% dei pazienti), ipertensione (4%), fatigue (2%) e ipofosfatemia (2%), con un numero di morti relate al trattamento identico tra i due bracci dello studio (un caso in entrambi i bracci, ma con il doppio dei pazienti assegnati al trattamento sperimentale).
Lo studio INVICTUS, un trial di fase III R ben condotto sebbene con una casistica numericamente limitata, dimostra che il ripretinib prolunga il controllo della malattia ela sopravvivenza overall in pazienti con GIST e già sottoposti a multiple linee di terapia medica.
Da notare la lunga durata delle risposte, indipendentemente dal tipo di mutazione iniziale, e il buon profilo di tossicità della molecola.
Nel maggio 2020 il farmaco ha guadagnato l'approval FDA, mentre è in corso un secondo studio che testa la nuova molecola comparandola a sunitinib in seconda linea (trial INTRIGUE).
