Nuova evidenza per ramucirumab nell'epatocarcinoma

Lo studio dell'angiogenesi e della sua inibizione nell'epatocarcinoma ha dato risultati alterni. Certamente il primo multitarget con effetto antiangiogenico - sorafenib - ha segnato una svolta epocale in questa difficile patologia nel decennio scorso, dimostrando in due studi randomizzati (SHARP e SHARP Asia) beneficio in sopravvivenza vs placebo in pazienti con malattia avanzata e classe di Child-Pugh A. Dopo altri trial deludenti, un secondo multitarget con una azione sulla neovascolarizazzione ha dimostrato un miglioramento dell'outcome: regorafenib in pazienti in progressione a sorafenib è risultato superiore in efficacia al placebo (RESORCE trial, Lancet 2017). Negli anni a seguire, si sono acccumulati altri dati favorevoli con l'utilizzo dell'immunoterapia nei pazienti pretrattati con sorafenib e, più recentemente, con l'uso del cabozantinib (CELESTIAL trial, NEJM 2018).

Il valore elevato di AFP è stato valutato un fattore prognostico negativo ed integrato quindi in differenti score prognostici per pazienti con neoplasia epatocellulare avanzata. In particolare, sebbene si tratti di una variabile continua, il valore superiore a 400 ng/mL sembra associato ad un incremento delle vie angiogeniche e quindi a un potenziale maggiore beneficio dei trattamenti antiangiogenici.

Nel primo studio globale che ha testato ramucirumab nell'epatocarcinoma - studio REACH - l'utilizzo del VEGFR2 inibitore non ha dimostrato vantaggio in sopravvivenza overall rispetto al placebo in una popolazione di 565 pazienti pretrattati con sorafenib. Tuttavia, nella analisi prepianificata che stratificava i pazienti per il valore basale di AFP, si osservava il raddoppio della OS mediana nella popolazione con AFP elevata se trattata con ramucirumab (median OS 7.8 mesi vs 4.2 mesi, HR 0.67). Con questa evidenza, è stato disegnato lo studio REACH-2, che ha prospetticamente testato in randomizzato il possibile beneficio del VEGFR-2 inibitore solo nella popolazione con AFP elevata con ECOG PS 0-1, pretrattata con sorafenib. La randomizazzione 2:1 prevedeva terapia con ramucirumab alla dose di 8 mg/Kg ogni 2 settimane ovvero placebo. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall.

Era anche prevista una analisi pooled dei risultati dell'esposizione a ramucirumab nei due studi (REACH e REACH-2) per tutti i pazienti con AFP basale elevata.