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Patologia gastrointestinale
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Per gli amanti dei difetti
Tumore del pancreas: una patologia oncologica in costante aumento di cui impariamo ad apprezzare anche i difetti (dei meccanismi del riparo genico).
Casolino R, et al. Homologous Recombination Deficiency in Pancreatic Cancer: A Systematic Review and Prevalence Meta-Analysis. J Clin Oncol 2021 Jul 1, Epub ahead of print.
La patologia neoplastica pancreatica, in costante aumento di incidenza nei paesi industrializzati, rimane ancorata a una sopravvivenza mediana inferiore all'anno quando in fase avanzata con una chance di vita a 5 anni di circa il 10%.
Negli ultimi anni è stato dimostrato come lo studio dei difetti genici nei meccanismi di riparo del DNA che causano condizione di HRD (homologous recombination deficiency) abbiano sia mplicazioni nella prevenzione che nella terapia. Mentre la presenza di HRD si associa a una maggiore probabilità di risposta a chemioterapici alchilanti, la presenza di mutazioni di BRCA correla a una prolungata PFS in pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con olaparib (Golan T, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med 2019), un farmaco che inibisce l'enzima polyadenosine diphosphate–ribose polymerase (PARP). Infatti, tali cellule tumorali hanno un difetto nei meccanismi di riparo del danno alla doppia elica del DNA e sono altamente dipendenti dai meccanismi di riparo su singolo filamento.
Nel trial POLO sono stati screenati 3315 pazienti e sono stati evidenziati 247 casi di mutazione germline di BRCA 1 (30% circa) o BRCA 2 (70% circa), in totale 7.5% della popolazione. Pare tuttavia la proporzione di neoplasie con HRD possa essere maggiore quando si considerano anche le aberrazioni non-BRCA quali quelle riscontrate ai geni PALB2, ATM, ATR, CHEK2, RAD51 e FANC.
Obiettivo primario di questa review sistematica e meta-analisi era definire le mutazioni somatiche o germinali che configurano HRD nei tumori pancreatici. Outcome secondario era definire la prevalenza di queste alterazioni in popolazioni specifiche o con differenti modi per stabilire l'HRD (presenza di alterazioni in altri geni, cicatrici geniche, signatures), che attualmente non consentono una definizione omogenea e condivisa, con importanti risvolti nella pratica clinica.
Partendo da un numero di record superiore a 2.000, nella review sistematica sono stati individuati e inclusi 60 studi con un totale di quasi 22.000 pazienti; nella meta-analisi ne sono stati considerati 57.
La prevalenza delle mutazioni germline e somatiche è stata BRCA1 1%, BRCA2 3.5%, PALB2 0,2%, ATM 2.2%, CHEK2 0.3%, FANC 0.5% e ATR 0.1%; la prevalenza delle mutazioni germline risultava maggiore negli Ashkenazi, che costituiscono il gruppo etnico maggioritario tra gli ebrei.
Interessante notare che non risultavano sostanziali differenze nella prevalenza di mutazioni tra i casi sporadici e quelli familiari.
La prevalenza di HRD era attorno al 15% se testata con NGS e circa doppia (variabile tra il 25 e il 45%) se testata con whole genome o whole exome sequencing, tecniche che permettevano di identificare surrogati biologici di HRD.
Il lavoro recentemente pubblicato sul J Clin Oncol - con un importante contributo da autori scaligeri - dimostra una prevalenza di HRD del 8% con il test mutazionale dei geni maggiormente studiati, del 15% usando pannelli NGS e molto più alta (25-45%) con analisi di whole genome/exome sequencing.
Al netto dell'eterogeneità negli studi inclusi nell'analisi, delle differenti metodologie utilizzate e del rischio dei publication bias, si conferma la necessità di armonizzare la definizione di HRD in questa patologia e la spinta scientifica a definire (e validare) biomarcatori surrogati di maggiore immediatezza.
Solo in questo modo si potrà arrivare ad uno screening universale per HRD da poter offrire ad ogni paziente con carcinoma pancreatico - indipendentemente dall'età, dall'etnia o dalla anamnesi familiare - integrando le analisi su materiale somatico e germline al fine di massimizzare le opportunità di intervento sanitario sia nella fase di sorveglianza che in quella terapeutica.
Nella figura interna al manoscritto, gli autori definiscono molto chiaramente quali siano le differenze in termini di complessità interpretativa, accuratezza tecnica, applicabilità clinica, probabilità di interecettare una HRD e i costi dei differenti metodi di sequenziamento considerati.
