Patologia gastrointestinale
Sabato, 07 Dicembre 2024

Precisione terapeutica e farmacogenetica: ça va sans dire!

A cura di Fabio Puglisi

La personalizzazione delle terapie oncologiche rappresenta una sfida cruciale, specialmente nei trattamenti che comportano elevati rischi di tossicità, come quelli con fluoropirimidine e irinotecano utilizzati per i tumori gastrointestinali. Lo studio analizza l’impatto clinico di un approccio basato sulla farmacogenetica, utilizzando test per i geni DPYD e UGT1A1, fondamentali per individuare varianti genetiche che predispongono i pazienti a tossicità severe. Attraverso un’analisi rigorosa dei dati del trial multicentrico PREPARE, i ricercatori mirano a dimostrare come un intervento mirato non solo possa migliorare la sicurezza del trattamento ma anche ottimizzare i costi sanitari, mantenendo intatta l’efficacia della terapia oncologica.

Roncato R, et al. Clinical Benefits and Utility of Pretherapeutic DPYD and UGT1A1 Testing in Gastrointestinal Cancer: A Secondary Analysis of the PREPARE Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2024;7:e2449441.

La tossicità legata a fluoropirimidine e irinotecano è associata a polimorfismi genetici nei geni DPYD e UGT1A1. 

  • Le fluoropirimidine, tra cui fluorouracile e capecitabina, sono metabolizzate dall’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD), codificato dal gene DPYD. Mutazioni come DPYD2A e DPYD13 riducono o eliminano l’attività dell’enzima, esponendo i pazienti a gravi tossicità.
  • L’irinotecano è metabolizzato dall’enzima UGT1A1. Varianti genetiche come UGT1A1*28 aumentano il rischio di neutropenia e diarrea.
  • Linee guida europee, come quelle del Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG), raccomandano la genotipizzazione prima del trattamento per identificare pazienti a rischio.

Lo studio è un’analisi secondaria del trial multicentrico PREPARE, condotto tra il 2017 e il 2020. Lo studio ha incluso 563 pazienti affetti da tumori gastrointestinali (311 nel braccio di controllo, 252 nel braccio interventistico).

    • Bracci dello studio:
      • Gruppo interventistico: Dose ridotta per portatori di varianti DPYD o UGT1A1 secondo le linee DPWG.
      • Gruppo di controllo: Terapia standard senza genotipizzazione.
    • Farmaci studiati
      • Fluoropirimidine: capecitabina o fluorouracile (dosi standard o adattate).
      • Irinotecano: dosi ridotte per portatori di UGT1A1*28.
    • Durata Mediana di follow-up di 348 giorni (IQR 201-540).
    • Outcomes primari
      • Tossicità clinicamente rilevante (grado ≥4 ematologica o grado ≥3 non ematologica, ospedalizzazioni).
    • Outcomes secondari
      • Ospedalizzazioni, costi sanitari, intensità del trattamento, sopravvivenza globale a 3 anni, qualità della vita (QALY).

Popolazione: Età mediana 68 anni; 56% maschi. I farmaci utilizzati includevano fluoropirimidine (capecitabina o fluorouracile) e irinotecano.

Analisi statistica: Regressione logistica per valutare l’associazione tra genotipo e tossicità clinicamente rilevante. La tossicità è stata classificata secondo i criteri CTCAE v4.0.

Tossicità: I pazienti con genotipi actionable nel braccio interventistico hanno mostrato una riduzione del 90% del rischio di tossicità grave rispetto al controllo (OR 0.1; IC 95%, 0.0-0.8; P = 0.04). 

Ospedalizzazioni: Nel gruppo interventistico, l’11.8% dei portatori di varianti actionable è stato ospedalizzato rispetto al 34.8% del gruppo di controllo (P = 0.12).

Costi: I costi di gestione della tossicità per i pazienti nel braccio interventistico erano significativamente inferiori ($26 vs $4159; P = 0.004).

Efficacia: Non sono emerse differenze significative nella sopravvivenza globale a tre anni tra i gruppi (109 decessi nel controllo vs 104 nell’intervento; P > 0.05). La qualità della vita, misurata in QALY, era superiore nel gruppo interventistico (62% vs 53%; P = 0.001). L’intensità del trattamento (dose density) è stata leggermente superiore nel gruppo interventistico per i portatori di varianti actionable.

Lo studio dimostra che la genotipizzazione pretrattamento per DPYD e UGT1A1 è un approccio efficace per ridurre la tossicità grave associata a fluoropirimidine e irinotecano nei pazienti con tumori gastrointestinali, senza comprometterne l’efficacia.

Il rischio di eventi avversi gravi è stato abbattuto del 90% nei pazienti trattati con dosaggi personalizzati. I pazienti hanno sperimentato una tolleranza maggiore, riflessa in un miglioramento significativo dei QALY. Inoltre, vi è stata una riduzione sostanziale dei costi sanitari legati alla gestione delle tossicità.

Tra i limiti dello studio, va ricordato è stato condotto principalmente su una popolazione europea. Inoltre, sebbene non siano emerse differenze nella sopravvivenza globale, l’analisi non era progettata per esaminare in dettaglio l’efficacia antitumorale a lungo termine. Riguardo alle valutazioni economiche, sebbene vi sia stato un calo dei costi dei test genetici, la loro implementazione su vasta scala rimane una sfida logistica e culturale.

Complessivamente, lo studio ribadisce la necessità di integrare la farmacogenetica nelle linee guida cliniche per migliorare la sicurezza e l’efficacia delle terapie oncologiche.