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Patologia gastrointestinale
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Profilo genomico del carcinoma pancreatico: conoscere di più per curare meglio
Uno dei più approfonditi studi di genomica della neoplasia pancreatica mai scritti, recentemente pubblicato su Nature, classifica la malattia in 4 sottotipi e individua nuovi potenziali target. Con Massimo Falconi, Giampaolo Tortora e altri professionisti dell'area veronese, un pò di Italia in questa importante ricerca.
Waddell N, et al. Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer. Nature 2015;26;518(7540):495-501.
Nonostante decadi di studi preclinici e clinici, la sopravivenza a 5 anni di pazienti diagnosticati di carcinoma pancreatico rimane largamente deludente (inferiore al 5%).
La caratterizzazione molecolare delle patologie oncologiche gastrointestinali (colorettali e gastriche soprattutto) ha permesso di fare passi avanti nella comprensione dei meccanismi cancerogenetici, in quelli di evoluzione clonale o eterogenea, nella capacitaà predittiva della sensibilità ai trattamenti e nella analisi della acquisizione di resistense.
La fotografia molecolare che deriva dalla sofisticata analaisi whole-genome sequencing ridefinisce l'importanza dei riarrangiamenti cromosomiali, permette di evidenziare nuovi geni responsabili della cancerogenesi e individua potenziali target.
La analisi ha previsto una serie di metodiche standardizzate, condotte dopo campionamento seriato di 100 casi. Tra queste piattaforme di studio ricordiamo:
- sequenziamento di DNA (whole exome sequencing)
- analisi del gene copy number e identificazione di variazioni strutturali (verificata con esperimenti ad hoc)
- analisi della lunghezza telomerica
- signature di BRCA e della instabilità cromosomica
- generazione di modelli murini con patient-derived xenografts
Gli autori identificano 4 sottogruppi di neoplasia pancreatica:
1. tumori stable (20%): caratterizzati da difetti di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella mitosi
2. tumori locally arranged (30%): caratterizzati da un frequente difetto focale su uno o due cromosomi specifici. In questo sottogruppo si individuavano alterazioni di geni targettabili (PI3KCA, HER2, MET, CDK6) ma con bassa frequenza.
3. tumori scattered (35%): contengono da 50 a 200 alterazioni strutturali e danni cromosomici
4. tumori unstable (15%): categoria minoritaria ma molto interessante dal punto di vista terapeutico, caratterizzata da un difetto nella riparazione del DNA.
Nelle analisi, KRAS, TP53, SMAD2 e CDKN2A si confermano frequentemente mutati nella neoplasia pancreatica. Si conferma anche la grande complessità biologica della patologia con oltre 857.000 mutazioni puntiformi, inserzioni e delezioni riscontrate nella analisi dei casi.
Interessante notare come l'instabilità genomica si associasse all'inattivazione dei geni che conservano l'integrità del DNA (BRCA 1 e 2, PALB2) e signature genetica di deficit di riparo del DNA. In questi casi, si notava una spiccata attività dei platinanti.
La comprensione molecolare della biologia della malattia evolve rapidamente e apre spazio a potenziali implicazioni terapeutiche. Tuttavia non mancano le difficoltà: come dare un ritorno al clinico riguardo il risultato di una analisi molto sofisticata che parte da una biopsia tecnicamente difficoltosa e contenente poco materiale? Che la sfida abbia inizio...
