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Patologia gastrointestinale
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Quale intensità di chemioterapia preferire nel paziente con carcinoma delle vie biliari avanzato?
Forse per analogia con i risultati della tripletta in altre neoplasie, c'è chi preme l'acceleratore e aumenta l'intensità della terapia proposta a pazienti con colangiocarcinoma avanzato. Ma l'evidenza suggerisce di farlo? La risposta al PRODIGE 38 AMEBICA, trial randomizzato transalpino.
Phelip JM, et al; PRODIGE 38 AMEBICA Investigators/Collaborators. Modified FOLFIRINOX Versus CISGEM Chemotherapy for Patients With Advanced Biliary Tract Cancer (PRODIGE 38 AMEBICA): A Randomized Phase II Study. J Clin Oncol 2021, epub Oct 18
Mentre avanzano le evidenze per l'applicazione dell'oncologia personalizzata nella cura del paziente con neoplasia delle vie biliari avanzata (soprattutto se colangiocarcinoma intraepatico), un secondo filone di ricerca si focalizza sull'intensità della chemioterapia da preferire.
Dai tempi dell'ABC-2 (Valle J, et al. N Engl J Med 2010) la combinazione di gemcitabina e cisplatino si è stabilita come chemioterapia di riferimento per pazienti con malattia avanzata. Nel successivo decennio, i molti tentativi di intensificare la doppietta di riferimento con un farmaco biologico o con un terzo antiblastico non hanno dato dati favorevoli, sebbene un trial orientale dimostrasse vantaggio in OS aggiungendo S1 alla doppietta (trial MITSUBA).
Le evidenze dell'efficacia del regime a tre farmaci in altre patologie gastrointestinali (colon, pancreas, stomaco) hanno fondato l'ipotesi di testare formalmente la superiore attività del FOLFIRINOX modificato vs cisplatino-gemcitabina anche in questa patologia. E' stato quindi disegnato il trial PRODIGE 38 AMEBICA: un fase II/III randomizzato condotto in 43 centri oncologici francesi nei quali i pazienti con malattia avanzata, misurabile secondo criteri RECIST, PS ECOG 0-1 e buona funzionalità d'organo era randomizzati a ricevere upfront mFOLFOX ovvero CIS-GEM.
Endpoint primario della fase II era la PFS rate a sei mesi (attesa essere 73%, con un incremento del 20% rispetto a quanto stabilita dal disegno statistico come maggiore al 59% secondo il report del ABC-02).
I risultati sono stati presentati dopo un follow-up mediano di quasi due anni; 92 pazienti randomizzati al trattamento sperimentale intensificato vs 93 a quello standard con doppietta. Non si evidenziavano sbilanciamenti tra i due gruppi di pazienti per i principali fattori prognostici.
Il tasso di PFS a sei mesi è stato 44.6% (90%CI 35-7-53.7) con mFOLFIRINOX e 47.3% (90%CI 38.4-56.3) con CIS-GEM.
La PFS mediana di 6.2 mesi con il trattamento a tre farmaci e di 7.4 mesi con la doppietta.
Anche la sopravvivenza overall mediana non favoriva l'intensificazione: 11.7 mesi per mFOLFIRINOX vs 13.8 mesi con CIS-GEM.
Inoltre, sebbene i pazienti randomizzati al braccio sperimentale avessero meno neutropenia G3-4 (anche perchè un maggior numero di pazienti riceveva G-CSF in profilassi primaria), essi riportavano più fatigue severa (21% vs 11%), più diarrea intensa (20% vs 4%) e una maggiore incidenza di neuropatia sensoriale periferica (10 % vs 2%).
Lo studio di fase II è negativo e la fase III non procederà. Il risultato della sperimentazione deve quindi portare a considerare l'evidenza e non l'analogia: non va proposto il trattamento a tre farmaci nei pazienti con neoplasia delle vie biliari avanzata (peraltro il RR era molto simile tra i due bracci) o metastatica, nemmeno se giovani o motivati ad una maggiore intensività terapeutica.
La mancata superiorità nel tasso di PFS a sei mesi e, soprattutto, in sopravvivenza overall non sono giustificabili né da uno sbilanciamento dei fattori prognostici basali, né da una differente tossicità/compliance alla terapia, né da un differente trattamento post-progressione (la percentuale di pazienti trattati con seconda linea era 67% nel braccio sperimentale vs 65% in quello standard).
Nell'attesa dei dati definitivi di combinazione tra chemio e immunoterapia - che protrebbero modificare l'algoritmo terapeutico - la doppietta con cisplatino e gemcitabina rimane saldamente lo standard di riferimento per tutti i pazienti con colangiocarcinoma avanzato senza driver molecolare.
