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Patologia gastrointestinale
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Quando l'Italia gioca in PRESSING...
Azione di squadra, organizzata e grintosa, utile a restringere il campo di gioco. Non stiamo parlando di calcio, ma di uno studio innovativo, che definisce un pannello di alterazioni genomicheper migliorare la selezione di pazienti con carcinoma colorettale avanzato candidati a terapia con EGFR inibitori.
Cremolini C, et al. Negative hyper-selection of metastatic colorectal cancer patients for anti-EGFR monoclonal antibodies: the PRESSING case-control study. Ann Oncol 2017, epub ahead of print
In tema di oncologia di precisione per pazienti con carcinoma colorettale avanzato, ha senza dubbio un importante posto la selezione del candidato ideale da proporre per trattamento con EGFR inibitori.
Nel corso degli anni, i criteri sono nettamente evoluti: 15 anni fa sembrava l'espressione di EGFR potesse essere la chiave di volta, nel decennio successivo di è aggiunta la selezione molecolare per KRAS prima e RAS esteso/BRAF poi. Nel contempo la ricerca preclinica ha permesso di individuare molte altre (rare) alterazioni geniche con possibile interferenza con l'attività di EGFR-inibitori [amplificazioni e mutazioni di HER2, amplificazioni di MET, riarrangiamenti di NTRK/ROS/ALK/RET...), sebbene nessuna di queste si sia formalmente tradotta in una applicazione nella pratica clinica.
Peraltro, la rarità di questi potenziali biomarcatori rende molto difficile la loro validazione prospettica all'interno di studi randomizzati, sebbene dati preclinici abbiano evidenziato come questi driver di oncogene addiction rendano secondaria l'EGFR-dipendenza di questi tumori.
Da queste premesse muove l'idea dello studio PRESSING, che con una solida ipotesi statistica mira a dimostrare il ruolo predittivo negativo di un panel genomico che potrebbe restringere il campo di azione in pazienti con neoplasia RAS e BRAF wild-type e stimare il ruolo del pannello nel massimizzare l'efficacia del trattamento target. Obiettivo secondario dello studio era verificare se la specificità incrementasse considerando anche la sidedness oltre al pannello.
Come ben descrito nei metodi, il pannello PRESSING prevedeva: HER2 amplification/activating
mutations; MET amplification; NTRK/ROS1/ALK/RET rearrangements; PIK3CA exon 20 mutations,
PTEN inactivating mutations, AKT1 mutations.
L'ipotesi statistica prevedeva che in pazienti sensibili la probabilità di avere una alterazioni PRESSING fosse 0% in pazienti sensibili vs 15% in pazienti resistenti, sebbene tutti RAS e BRAF wild-type. Per testare l'ipotesi sono quindi stati individuati due gruppi di circa 50 pazienti: il primo con chiara sensibilità al trattamento con EGFR-inibitore, il secondo con evidenza di resistenza primaria alla terapia.
Le alterazioni previste nel pannello PRESSING erano presenti nel 51% dei pazienti resistenti (24/47) vs 2% in quelli sensibili (1/47), p=0.001.
La accuratezza di predizione di resistenza offerta del pannello PRESSING era 75%, quella della localizzazione del tumore primario 70%, quella della combinazione dei due (PRESSING + sidedness) 80.5%.
Interessante anche notare che quasi il 20% dei pazienti resistenti aveva instabilità microsatellitare vs 0% tra quelli sensibili (p<0.001).
Gli autori hanno dimostrato che le alterazioni molecolari del pannello PRESSING sono significativamente più frequenti nei casi con resistenza primaria rispetto ai controlli con sensibilità al trattamento con EGFR-inibitore.
I plus dello studio? Solido background biologico, ipotesi statistica a priori, selezione accurata con criteri molto ben definiti, inclusione di molti potenziali fattori di resistenza in unico pannello (che aumenta di molto la probabilità di trovare l'alterazione rispetto a cercare il singolo driver) e, naturalmente, il grande lavoro di squadra dei giovani italiani.
"Per essere perfetta, le mancava solo un difetto" - diceva Karl Kraus. In effetti, mancherebbe il controllo costituito da pazienti RAS e BRAF wild-type non trattati con EGFR-inibitore (a trovarli!), che avrebbe permesso di stabilire senza altri dubbi il valore predittivo del pannello.
