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Quanto spesso il trastuzumab deruxtecan provoca tossicità polmonare?
Un’analisi congiunta dei dati di nove studi condotti con il trastuzumab deruxtecan, in diversi tipi di tumore, definisce l’incidenza e la severità della tossicità polmonare, provando a esplorare quali fattori predicano un maggiore rischio.
Powell CA, Modi S, Iwata H, Takahashi S, Smit EF, Siena S, Chang DY, Macpherson E, Qin A, Singh J, Taitt C, Shire N, Camidge DR. Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies. ESMO Open. 2022 Aug 10;7(4):100554. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100554. Epub ahead of print. PMID: 35963179.
Il trastuzumab deruxtecan è un anticorpo farmaco-coniugato (antibody-drug conjugate, ADC). Nell’ambito di questa classe di farmaci, è tra quelli che ha prodotto i risultati più eclatanti. Recentemente, infatti, il trastuzumab deruxtecan ha prodotto risultati molto rilevanti in diversi tipi di neoplasia, dal tumore della mammella al tumore dello stomaco, del colon e del polmone. E’ ragionevole anticipare un suo impiego abbastanza comune nella futura pratica clinica, per diversi tipi di patologia neoplastica, ed è quindi importante conoscerne il profilo di tollerabilità.
Sin dai primi studi condotti con il farmaco, è apparso non trascurabile il rischio di tossicità polmonare. Allo scopo di quantificare e descrivere in maniera accurata le caratteristiche degli eventi di tossicità polmonare (interstitial lung disease [ILD] / polmonite) associati alla somministrazione di trastuzumab deruxtecan, gli autori della pubblicazione recentemente apparsa su ESMO Open hanno realizzato una analisi congiunta dei dati di 9 studi di fase I e fase II, condotti con il farmaco in monoterapia.
Tutti gli eventi di tossicità polmonare (ILD / polmonite) riportati dagli sperimentatori nei nove studi sono stati rivisti retrospettivamente da un comitato indipendente (independent adjudication committee) allo scopo di confermare l’effettiva relazione con la somministrazione del farmaco.
Gli autori hanno realizzato un'analisi multivariata allo scopo di descrivere i fattori associati a una maggiore incidenza di tossicità polmonare.
L’analisi ha incluso complessivamente 1150 pazienti (dei quali il 44.3% con tumore della mammella, il 25.6% con tumore gastrico, il 17.7% con tumore del polmone, il 9.3% con tumore colorettale e il 3.0% con altre neoplasie).
La durata mediana del trattamento è stata di 5.8 mesi, con un range compreso tra 0.7 e 56.3 mesi. I pazienti erano molto pretrattati, con una mediana di 4 precedenti linee di terapia (range tra 1 e 27).
L’incidenza complessiva di eventi avversi polmonari attribuiti alla terapia con deruxtecan è stata pari al 15.4% dei pazienti. L’incidenza di eventi avversi letali è stata pari al 2.2%, mentre la maggior parte degli eventi avversi (77.4%) è stata di grado lieve (G1) o moderato (G2).
La maggior parte degli eventi (87.0%) si è verificata entro il primo anno dall’inizio del trattamento, con una mediana di 5.4 mesi e un range molto ampio, da 0.1 mesi a 46.8 mesi dalla prima dose di trastuzumab deruxtecan.
Sulla base della revisione dei dati e delle indagini strumentali anche precedenti a quella corrispondente alla segnalazione dell’evento avverso, più della metà degli eventi era in realtà iniziata prima rispetto alla segnalazione, con una differenza di 43 giorni (range tra 1 e 499 giorni).
L’analisi multivariata ha identificato vari fattori basali potenzialmente associati a un rischio incrementato di tossicità polmonare. In particolare, la tossicità è risultata più frequente nei pazienti di età inferiore a 65 anni, nei pazienti giapponesi, in chi aveva ricevuto una dose di deruxtecan superiore a 6.4 mg/kg, in chi aveva una saturazione di ossigeno inferiore al 95%, in chi aveva una compromissione moderata o severa della funzionalità renale, in chi aveva patologie concomitanti polmonari e in chi aveva un intervallo superiore a 4 anni dalla diagnosi iniziale.
Gli autori evidenziano che l’analisi congiunta ha permesso di stimare l’incidenza di tossicità polmonare nei pazienti trattati con deruxtecan con una maggiore precisione rispetto alla numerosità limitata dei singoli studi.
Nel complesso, la popolazione di pazienti era ampiamente pretrattata: questo viene enfatizzato dagli autori, anche alla luce del fatto che nello studio Destiny-Breeast03, nel quale le pazienti erano mediamente meno pesantemente pretrattate rispetto agli studi inclusi in questa analisi, l’incidenza di tossicità polmonare è stata inferiore.
Varie volte, negli ultimi tempi, è stata commentata l’apparente riduzione di incidenza della tossicità polmonare rispetto ai primi studi spiegandola anche grazie all’aumento della consapevolezza tra gli sperimentatori, alla maggiore tempestività di diagnosi e gestione della tossicità. Quanto sia questo a spiegare la riduzione negli studi più recenti, e quanto sia attribuibile al fatto che gli studi più recenti hanno trattato pazienti mediamente meno pesantemente pretrattati non è chiaro.
L’incidenza assoluta di eventi avversi ovviamente non è trascurabile, in quanto circa 1 paziente su 6-7 sviluppa tossicità polmonare, e si è registrato complessivamente un 2% di tossicità letali. Peraltro, il farmaco ha dimostrato importante attività in vari tipi di tumore, il che può rendere favorevole il rapporto benefici / rischi pur a fronte di un rischio di tossicità non trascurabile.
D’altra parte, come giustamente sottolineano gli autori, il tentativo di identificare fattori predittivi di tossicità del trattamento può essere molto utile, allo scopo di gestire meglio i pazienti e ridurre il rischio di eventi severi.
