Patologia gastrointestinale
Venerdì, 08 Maggio 2020

REGONIVO: la coppia che non ti aspetti

A cura di Giuseppe Aprile

Un interessante studio di fase Ib evidenzia come la associazione di un multitarget orale con l'immunoterapia possa essere attiva in tumori gastrointestinali con stabilità dei microsatelliti.

Fukuoka S, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol 2020 Apr 28.

 

Il capire come sfruttare l'interplay dinamico tra le cellule tumorali e il sistema immunitario dell'ospite sta generando nuove possibilità terapeutiche da offrire a pazienti con tumore gastrointestinale. Fino ad ora il ruolo dell'immunoterapia nelle neoplasie gastrointestinali era sostanzialmente limitato a pazienti con neoplasia "calda": CCR avanzato con stato MSI/dMMR ovvero neoplasia gastrica metastatica con fattori predittivi di risposta immune (PD-1 elevato, CPS score alto). Rimane invece un problema non risolto come rendere sensibili all'immunoterapia la grande maggioranza delle neoplasie gastrointestinali che, di default, non lo sono. Una strada è quella di innescare con un trigger medico la maggiore risposta di queste neoplasie: sia farmacologico (associazione con chemioterapia o antiangiogenici) che sfruttando l'azione della radioterapia nell'aumentare l'esposizione antigenica delle cellule tumorali.

In questo trial, invece, si esplora la possibilità di utilizzare una combinazione di regorafenib e novolumab in pazienti ECOG PS 0-1 con mCRC o mGC pretrattati con almeno due precedenti linee di terapia sistemica (che includessereo antiangiogenico); il disegno è quello di un fase Ib condotto in due parti (la prima di dose-finding e la seconda di dose-expansion) con primary endpoint la DLT durante le prime 4 settimane di trattamento per avere una stima dellla dose raccomandata nei successivi studi di combinazione. I pazienti potevano acvere ricevuto in precedenza immunoterapia, ma non regorafenib.

Lo schema di trattamento prevedeva cicli q28 con nivolumab alla dose di 3 mg/Kg q 14 combinato a regorafenib (160 > 120 >80 mg/die) somministrato nei giorni 1-21 mensilmente.

Nello studio sono stati arruolati 50 pazienti (25 per ciascuna patolgia), quasi tutti con ECOG PS 0, di etnia asiatica e per 80% di sesso maschile.

Quasi il 100% dei pazienti con patologia gastrica avevano già ricevutop platino, una fluoropirimidina, taxani e un antiangiogenico; la totalità dei pazienti con patologia colica avevano ricevuto oxaliplatino, fluoropirimidina, irinotecan e un antiangiogenico. Da notare che solo 1 paziente aveva malattia con instabilità microsatellitare, che solo due pazienti avevano PD-L1 CPS >10 e che il median TMB era 10.

Con la dose di regorafenib pari a 160 mg/die si sono registrate tre DLT, nessuna invece con la dose ridotta a 120 o 80 mg/die. Durante la seconda parte dello studio (dose-expansion), la dose del regorafenib è stata ridotta a 80 mg per tossicità cutanea.

Molto interessante la attività e i dati, sebbene derivabnti da una fase Ib, sull'outcome. Risposta obiettiva confermata nel 40% dei pazienti con controllo della malattia nel 90% dei pazienti; una median PFS di quasi sei mesi per i pazienti con carcinoma gastrico e di circa 8 mesi per quelli con mCRC.

Lo studio EPOC 1603 apre una interessante prospettiva nella combinazione di regorafenib e nivolumab per pazienti con neolasie gastrointestinali MSS/pMMR pretrattati, che costituiscono l'enorme maggioranza. La tolleranza è stata buona con la dose di regorafenib ridotta a 80 mg e, sebbene i dati di efficacia non siano endpoint di questa sperimentazione, essi sono promettenti.

Già considerarlo opzione di salvataggio in clinica? Be, dobbiamo avere pazienza. Si attende l'ASCO 2020 per i dati del fase II, dove però l'abstract non ha guadagnato la presentazione orale... Giudizio sospeso, quindi, staremo a vedere.