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Patologia gastrointestinale
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Risultati abbaglianti: merito del Sunlight?
Pubblicati i risultati del trial SUNLIGHT che confronta in pazienti con malattia colorettale avanzata trifluridina-tipiracile +/- bevacizumab come terapia di terza linea. Dimostrata l'efficacia sinergica della combinazione, che si propone come possibile futuro standard terapeutico.
Prager GW, Taieb J, Fakih M, Ciardiello F, Van Cutsem E, Elez E, Cruz FM, Wyrwicz L, Stroyakovskiy D, Pápai Z, Poureau PG, Liposits G, Cremolini C, Bondarenko I, Modest DP, Benhadji KA, Amellal N, Leger C, Vidot L, Tabernero J; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.
Non è certo una novità che la combinazione tra fluoropirimidina e l'antiangiogenico sia sinergica né che il paziente con malattia colorettale pretrattata abbia limitate chance di cura, fondamentalmente basate su una monochemioterapia (TAS-102), un multitarget (regorafenib), il rechallange con EGFR inibitore (valido solo in pazienti clinicamente e molecolarmente selezionati) o una terapia target. Con queste premesse lo studio randomizzato SUNLIGHT si propone di verificare se, in pazienti pretrattati con almeno due linee di terapia e buon ECOG PS (0-1), la combinazione di bevacizumab e trifluridina-tiporacile sia più efficace rispetto alla terapia con sola fluoropirimidina orale.
Il trial è disegnato con una randomizzazione 1:1 (farmaci somministrati a dosi standard) ed aveva come endpoint la sopravvivenza overall mirando ad una riduzione del rischio di morte nel braccio sperimentale pari ad almeno il 30%.
Lo studio globale ha arruolato quasi il 65% dei pazienti in Europa, quindi è molto vicino alla nostra pratica quotidiana. Età mediana dei pazienti randomizzati era 63 anni (circa il 45% dei pazienti inclusi ne aveva oltre 65); origine colica nel 73% dei casi (in tre casi su quattro primitivo localizzato al colon destro), con quasi il 75% di pazienti RAS o BRAF mutati.
Nel braccio standard sono stati inclusi 246 pazienti (precedente esposizione ad antiangiogenico 72%; i numeri sono sostanzialmente identici nel braccio sperimentale.
La sopravvivenza mediana overall è stata di 10.8 mesi nel braccio sperimentale vs 7.5 mesi in quello standard (HR 0.61; 95%CI 0.49-0.77, p<0.001), quindi lo studio ha pienamente centrato l'endpoint primario.
Anche la median PFS è stata più che raddoppiata (5.6 mesi vs 2.4 mesi, HR 0.44), con un vantaggio in termini di tempo mediano al deterioramento dell'ECOG PS di circa tre mesi (9.3 mesi vs 6.3 mesi, HR 0.54). Il tasso di risposta era discretamente basso in entrambi i bracci di trattamento (6% in quello sperimentale, 1.2% in quello standard). Buono anche il profilo di tossicità, con un modesto incremento di neutropenia G3-G4 (43% vs 32%) e ipertensione G3-G4 (6% vs1%) nel braccio di combinazione.
Lo studio è chiaramente positivo - riportando per la nuova combinazione di trifluridina-tipiracile e bevacizumab una riduzione del rischio di morte del 40% rispetto ad un trattamento standard - e stabilisce un nuovo riferimento terapeutico per pazienti pretrattati per patologia colorettale metastatica.
Sebbene il follow-up mediano sia limitato (poco oltre 1 anno), i risultati sono solidi. Il vantaggio è rimarchevole sia in PFS che in OS - anche considerato che il risultato in termini di median OS riportati nel braccio di controllo sono molto simili a quelli noti dal RECOURSE (Mayer RJ, et al. N Engl J Med 2015) - e la tossicità di grado severo complessivamente limitata e facilmente gestibile.
Va anche notato che i pazienti avevano ricevuto nel 90% dei casi almeno due linee di terapia e che mentre nel trial registrativo RECOURSE i pazienti RAS mutati erano circa il 50%, nel SUNLIGHT erano circa il 70%: questo dimostra che il beneficio dell'antiangiogenico si vede anche in linea successiva alla seconda e smentisce che il vantaggio del bevacizumab non possa essere sostanziale anche nella popolazione RAS mutata.
Complimenti ai molti centri italiani che hanno attivamente contribuito all'accrual in un importante studio randomizzato.
