La condizione di instabilità microsatellitare (MSI-H) rappresenta un marcatore fenotipico e molecolare della alterazione di un sistema del riparo del DNA; questa condizione genetica è riportata in circa il 15% dei tumori colorettali in fase precoce e nel 5% di quelli in fase avanzata.
Gli studi osservazionali su popolazione, inoltre, caratterizzano i pazienti con neoplasia MSI-H come avere maggiore frequenza di localizzazione destra, età mediana più giovane alla diagnosi e stadio più precoce rispetto alle forme instabili, con anche specifiche caratteristiche istologiche e molecolari (più frequente l'istotipo mucinoso, il grading elevato e la mutazione di BRAF, presente in circa il 30% dei casi).
Lo studio dello stato di MSI non solo è importante nella fase diagnostica per differenziare una possibile sindrome di Lynch da un caso sporadico (vedi algoritmo per lo screening universale presentato nelle Linee Guida CRC AIOM 2020), ma anche nella fase di trattamento della malattia. Conoscere lo stato di MSI potrebbe pesare nella scelta della terapia adiuvante nel setting precoce, mentre nel setting avanzato di malattia dati di vari studi clinici hanno suggerito una minore risposta alla chemioterapia per neoplasie gastrointestinali con MSI-H-dMMR.
I dati sull'utilizzo di immunoterapia in linea successiva provengono dagli studi di fase II in open-label KEYNOTE-164 (Le D, et al. J Clin Oncol 2020) e CheckMate 142 (Overman MJ, et al. Lancet Oncol 2017 e J Clin Oncol 2018) che hanno testato rispettivamente pembrolizumab e nivolumab (con e senza ipilimumab) in pazienti con neoplasia colorettale pretrattata. Restava però il quesito di quali risultati avrebbe prodotto utilizzare l'immunoterapia upfront in pazienti con malattia avanzata.
Lo studio Keynote-177 è un trial di fase 3 randomizzato, open-label, in cui pazienti con neoplasia avanzata MSI-H, ECOG PS 0-1 e malattia misurabile secondo criteri RECIST sono stati randomizzati 1:1 a ricevere immunoterapia con pembrolizumab 200 mg flat dose ogni 3 settimane (per un massimo di 35 cicli) vs chemioterapia standard a scelta dell'investigatore, che poteva optare per una doppietta con bevacizumab o cetuximab dipendentemente dal profilo molecolare della neoplasia. Lo studio prevedeva un duplice primary endpoint: PFS e OS, anche considerato che era permesso il crossover a pembrolizumab in caso di progressione. La risposta era valutata radiologicamente ogni 9 settimane. Poco meno del 75% dei pazienti sono stati arruolati in Europa o Nord America.