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Patologia gastrointestinale
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Scommettiamo che è BRAF mutato?
Tre soli elementi clinici – secondo gli autori di Pisa, Udine e Verona – sarebbero sufficienti a predire con precisione la presenza di mutazione di BRAF in pazienti con malattia colorettale metastatica. Raffinato nomogramma predittivo o fortunato modello per allibratori molecolari?
Loupakis F, et al. Clinico-pathological nomogram for predicting BRAF mutational status of metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015, epub ahead of print Nov 17
Conoscere lo stato mutazionale di BRAF al momento della diagnosi di malattia colorettale metastatica è importante per almeno tre motivi: 1) il pesante impatto prognostico della mutazione sull’evoluzione della patologia, 2) la scelta della strategia terapeutica ottimale e del biologico da combinare al trattamento antiblastico, 3) l’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio di una eventuale opzione chirurgica.
Nella pratica clinica, tuttavia, il test molecolare non è disponibile su tutto il territorio nazionale e nonostante i dati di leteratura su pazienti BRAF mutati convergano nel suggerire una non efficacia da EGFR-inibitori, il test non è recepito dalle autorità regolatorie come elemento necessario nella scelta terapeutica.
Con un training set di 596 pazienti (Pisa) e un validation set di 508 pazienti (Udine) gli autori mirano a generare e validare un accurato nomogramma predittivo che includa semplici fattori clinici e patologici (analisi statistiche a Verona). Il nomogramma è stato validato sia internamente, con un metodo di cross validazione che replica la stabilità della multivariata di Cox selezionando random dei data set meno numerosi e confermando in questi la robustezza delle analisi, sia esternamente sfruttando la campionatura del set di validazione.
Le analisi molecolari sono state condotte con pyrosequencing.
Nel training set 54 pazienti (9.1%) avevano mutazione di BRAF V600E; inoltre, si confermano le mutazioni di BRAF e KRAS come mutuamente esclusive.
Nella popolazione RAS wild-type, la presenza di neoplasia del colon destro (OR 7.8, 95%CI 3.05-19.92), il sesso femminile (OR 2.9, 95%CI 1.14-7.37) e l’istologia mucinosa (OR 4.95) sono fattori predittivi indipendenti della presenza di mutazione BRAF.
Valutato il nomogramma predittivo, pazienti di sesso femminile con neoplasia mucinosa del colon destro avevano una chance pari a 81% di avere mutazione di BRAF (misure di accuratezza: AUC 0.812 dell’analisi ROC con errore standard 0.034, sensitivity 81.2%, sensibility 72.1%).
Viceversa, pazienti maschi con neoplasia non mucinosa del colon sinistro avevano una probabilità di mutazione BRAF inferiore al 5%.
Nel set di validazione sono stati confermati i parametri clinico-patologici come predittori di mutazione di BRAF con alta accuratezza.
La scommessa è vinta: tre semplici caratteristiche clinico-patologiche (sesso femminile, istologia mucinosa e tumore primitivo del colon destro) permettono di predire con grande accuratezza lo stato molecolare di BRAF.
Questo interessante studio ha una valenza sia per la pratica clinica sia per la ricerca. Sebbene il modello non debba sostituire l’esecuzione di analisi molecolari, il nomogramma può offrire un aiuto prognostico in clinica qualora il risultato delle analisi non sia immediatamente disponibile. Inoltre, potrebbe essere di ausilio nel selezionare pazienti da analizzare per una successiva inclusione in trial clinici che testano specifiche combinazioni con BRAF-inibitori e nel limitare l’attrition bias di ampie analisi retrospettive nelle quali i campioni tumorali non siano completamente disponibili.
Tra i punti di debolezza dello studio, giustamente riconosciuti dagli autori, ricordiamo il limite di non avere esaminato altri fattori istopatologici potenzialmente associati alla mutazione di BRAF (T, presenza di infiltrazione vascolare, tumor budding, infiltrato linfocitario) né lo stato di instabilità microsatellitare. Inoltre, non sono state considerate le mutazioni di BRAF non V600E, certamente rare, ma pur sempre esistenti.
