- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Se coriandoli di DNA tumorale togliessero la maschera alla neoplasia...
Se coriandoli di DNA tumorale togliessero la maschera alla neoplasia...
Non è uno scherzo di carnevale. Secondo il report targato MD Anderson Cancer Center, il DNA rilasciato in circolo dalla neoplasia potrebbe rivelare i cambiamenti genotipici degli adenocarcinomi intestinali sotto la pressione selettiva degli inibitori di EGFR. E il poter monitorare in tempo reale l'eterogenea identità del tumore aprirebbe le porte a nuove strategie terapeutiche...
Morelli MP, et al. Characterizing the patterns of clonal selection in circulating tumor DNA from patients with colorectal cancer refractory to anti-EGFR treatment. Ann Oncol 2015; epub ahead of print 26 Jan.
L'oncologia gastrointestinale ( e non solo) si prepara ad un importante passo in avanti: lo studio della neoplasia in real-time per mezzo della biopsia liquida e del DNA tumorale circolante (che rappresenta meno dell'1% del totale del DNA circolante). Tale tecnica offre un valore aggiunto nel monitoraggio della neoplasia e apre scenari avveniristici di potenziale modifica della tattica terapeutica applicabile in tempo reale, seguendo le modifiche clonali del tumore stesso (Pantel K, et al. Cancer Res 2013)
E' noto che gli adenocarcinomi intestinali si modifichino sotto la pressione selettiva di inibitori di EGFR, sviluppando resistenze secondarie (acquisendo mutazioni di RAS o HER2, ad esempio) in cloni di cellule non più sensibili al trattamento che via via popolano la neoplasia. Tali evoluzioni genetiche che rendono il tumore resistente, anticipando la progressione radiologica, possono essere studiate monitorando il circulating tumor DNA (ctDNA), un marcatore biologico sensibile ed affidabile, che riflette fedelmente il cambiamento della neoplasia di origine ed è tracciabile in oltre il 75% dei pazienti con neoplasia gastrointestinale avanzata (Bardelli A, et al. Sci Transl Med 2014).
Seguendo una metodica validata, lo studio (retrospettivo) di oncologia traslazionale condotto a Huston ha preso in esame il ctDNA estratto dal sangue di 62 pazienti con neoplasia colorettale avanzata trattati con chemioterapia standard e EGFR inibitore al momento della progressione, comparandole in 20 caso con sample tissutali corrispondenti di pazienti con neoplasia KRAS wild-type. Sono state studiate in PCR le mutazione di KRAS sui codoni 12, 13, 61, 146 e le mutazioni di EGFR 492.
Mutazioni acquisite di KRAS sono state dimostrate in 27/62 pazienti (44%, 95%CI 0.3-0.56) mentre le mutazioni acquisite di EGFR sono state evidenziate in 5/62 pazienti (8%, 95%CI 0.02-0.18).
Le mutazioni di KRAS più frequenti a livello del ctDNA erano quelle sui codoni 61 e 146; in 11 casi si riscontravano mutazioni multiple.
In oltre un terzo dei casi (35%) le mutazioni riscontrate come acquisite nel ctDNA erano presenti in cloni a bassa frequenza allelica nei campioni archiviati. In questi casi, esse correlavano con una ridotta PFS mediana (3 vs 8 mesi, p=0.0004), suggerendo potessero derivare da cloni rari preesistenti nella neoplasia originaria.
Lo studio porta un'altra prova a favore del nuovo modello dinamico di studio della neoplasia colorettale in due modi: a) confermando la possibilità di studio in real-time dell'eterogenea evoluzione neoplastica sotto la pressione farmacologica e b) suggerendo come tale evoluzione molecolare sia sottesa da preesistenti cloni minoritari che si espanderebbero nel tempo per selezione competitiva.
Mentre si attendono i dati prospettici della strategia di rechallange dopo resistenza acquisita a EGFR-inibitori (lo studio italiano Cricket è ongoing), rimane da stabilire con studi prospettici ad hoc se i cloni neoplastici preesistenti a bassa frequaneza di mutazione per KRAS possano causare una resistenza assoluta o relativa al trattamento e se la microdissezione della neoplasia possa essere utile nella loro identificazione.
