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Patologia gastrointestinale
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Sembrava LOGIC, eppure...
Testata in prima linea la combinazione di XELOX e lapatinib nei pazienti con neoplasia gastrica avanzata HER2 positiva. I risultati negativi devono fare riflettere...
Hecht JR, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC- A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2015, epub ahead of print Nov 30.
L'utilizzo di HER2 inibitori nella patologia gastrica spinge a una profonda riflessione su come selezioniamo i pazienti per la terapia.
Lo studio LOGIC muove i passi da solide basi precliniche di efficacia nella molecola in vitro e in modelli animali; al momento del disegno dello studio (il protocollo originale datava 17 dicembre 2007) non erano noti i dati di inibitori di HER2 nella patologia.
Lo studio è stato disegnato come un fase 3 randomizzato nel quale pazienti con malattia gastrica avanzata HER2 positiva erano randomizzati a cicli trisettimanali di capecitabina (alla dose di 1.700 mg/mq/die aumentabile a 2.000 mg/mq/die a giudizio dell'investigatore) e oxaliplatino (130 mg/mq) con o senza lapatinib (1.250 mg/die, continuativamente).
La definizione di HER positività era per IHC 3+ ovvero amplificazione in FISH ottenuta dal laboratorio locale (ma il materiale era richiesto anche per analisi centralizzata); lo stato di HER2 poteva essere valutato sia sulla neoplasia primitiva che sul campionamento di una lesione secondaria.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall, tra gli endpoint secondari ricordiamo la PFS e la qualità di vita. Lo studio prevedeva una analisi per sottogruppi prepianificata, per indagare l'effetto della combinazione con HER2 inibitore sulla sopravvivenza in dipendenza di età, ECOG PS, uso precedente di terapia adiuvante, istologia.
Lo studio ha arruolato 545 pazienti e 487 sono stati inclusi nella analisi finale.
L'endpoint primario non è stato raggiunto: OS mediana nel braccio sperimentale 12.2 mesi (95%CI 10.6-14.2) vs 10.5 mesi in quello standard (95%CI 9-11.3), HR 0.91, 95%CI 0.73-1.12.
Differenza borderline tra i due bracci di trattamento in termini di PFS (median PFS 6 mesi vs 5.4 mesi, HR 0.82, 95%CI 0.62-1, p=0.38); la combinazione di chemioterapia e lapatinib si è dimostrata superiore in termini di risposte (RR 53% vs 39%, p=0.0031). Inoltre, non sono state registrate differenze marcate in qualità di vita, sebbene fosse stata riportata una maggior incidenza di diarrea (diarrea di qualsiasi grado 58% vs 29%, diarrea di grado G3 12% vs 3%)..
Nella analisi di sottogruppo si evidenziava un maggiore effetto del lapatinib nella popolazione asiatica, nella popolazione con età inferiore ai 60 anni e in chi non aveva ricevuto in precedenza terapia adiuvante. Interessante notare come non vi fosse un effetto differente in dipendenza dell'espressione immunoistochimica di HER2.
La combinazione di XELOX e lapatinib non ha portato ai risultati sperati. I risultati dello studio, se letti in parallelo ai dati negativi dello studio Tytan in seconda linea, mettono probabilmente la parola fine allo sviluppo di questa molecola nella patologia gastrica.
I molti fallimenti delle terapie HER2-inibitori in questa patologia (pochi giorni fa una press release ha annuncia il fallimento dello studio Gatsby che testava TDM-1 in pazienti pretrattati) devono fare riflettere sulle modalità di selezione dei pazienti per queste terapie (HER2 positività è sufficiente?) e sulla necessità di valutare più profondamente i meccanismi di resistenza primaria e secondaria in base alle attuali conoscenze molecolari.
Si aspettano con ansia i risultati dello studio JACOB, il cui arruolamento è appena terminato, che ha testato in prima linea la combinazione di trastuzumab e pertuzumab.
