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Patologia gastrointestinale
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Sotorasib + panitumumab per CRC KRAS mutato G12C: promises made, promises kept?
Il trial CodeBreak 300 ha dimostrato che la combinazione di sotorasib e panitumumab aumenta le risposte e prolunga la PFS in pazienti pretrattati con CCR metastatico KRAS G12C mutato. Questo si traduce in un vantaggio anche in sopravvivenza overall?
Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Tran Q, Cremolini C, Fakih M. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2025 Apr 11:JCO2402026. doi: 10.1200/JCO-24-02026. Epub ahead of print.
Il trial randomizzato CodeBreak 300 ha arruolato 160 pazienti molecolarmente selezionati per mutazione di KRAS G12C a ricevere la combinazione di sotorasib (240 ovvero 960 mg/die) e panitumumab a dosi convenzionali (6 mg/kg ev q14) vs la migliore terapia standard a scelta dell'investigatore (TAS-102 oppure regorafenib a dose di 160 mg/die gg1-21 q28).
Enpoint primario dello studio era la PFS, che si è dimostrata doppia nel braccio sperimentale con sotorasib somministrato a 960 mg: 5.6 mesi vs 2.2 mesi (HR per progressione o morte 0.49, 95% CI, 0.30 to 0.80; P = 0.006 vs standard). Inoltre, si è registrato un netto aumento del tasso di risposta, valutata da un comitato indipendente in cieco: RR 26.4% nel braccio con sotorasib 960 + pani (95% CI 15.3 - 40.3), 5.7% nel braccio con sotorasib 240 + pani (95%CI 1.2 -15.7), 0% nel braccio standard.
L'analisi secondaria, recentemente pubblicata, verifica se il vantaggio in risposta e PFS si possa tradurre nel tempo in un prolungamento della sopravvivenza overall (endpoint secondario dello studio, sebbene il trial non avesse la potenza statistica per una analisi definitiva di questo endpoint). L'analisi di OS era prespecificata nel piano statistico al raggiungimento del 50% di eventi, cioè dopo 80 decessi, avvenuti ad un follow-up di 13.6 mesi.
Inoltre, sono stati pubblicati i dati aggiornati del tasso di risposte ad un follow-up più maturo.
Dopo un follow-up mediano di 13.6 mesi nei tre bracci di trattamento si sono rispettivamente registrati 24 (braccio con sotorasib 960 mg), 28 (braccio con sotorasib 240 mg), e 30 (braccio di terapia standard) eventi morte.
Il vantaggio in OS non è risultato statisticamente significativo nei due bracci sperimentali, sebbene il trend fosse favorevole: estimated HR 0.70 (95% CI, 0.41-1.18; two-sided P =0.20) con sotorasib 960 mg-panitumumab vs terapia standard e HR 0.83 (95% CI, 0.49-1.39; two-sided P= 0.50) con sotorasib 240 mg-panitumumab vs terapia standard.
Solo una parte dell'effetto potrebbe essere imputabile al crossover. L'esposizione a inibitori di KRAS era permessa dopo l'analisi primaria (PFS) ma non effettuata "on protocol": 15 dei 33 pazienti assegnati al braccio standard e successivamente trattati con altri farmaci hanno ricevuto un inibitore di KRAS G12C con EGFR inibitore off-label o partecipando ad altre sperimentazioni. Va però considerato che anche con l'adjusting per terapie ricevute dopo la progressione, i trend in OS tra bracci erano simili.
I tassi di risposta aggiornati sono stati del 30.2% (95%CI, 18.3- 44.3) per sotorasib ad alta dose, 7.5% (95%CI, 2.1-18.2) per sotorasib a bassa dose e del 2% per la terapia standard (95%CI, 0-9.9).
Confermato che il trattamento con sotorasib e panitumumab produce un beneficio in termini di PFS (+ 3 mesi vs trifluridina tipiracile o regorafenib) e di risposta (un 30% di RR è particolarmente interessante per soggetti con sintomi causati dalla malattia) in pazienti pretrattati per carcinoma colorettale avanzato e molecolarmente selezionati, il vantaggio in OS rimane in bilico: potenzialmente suggerito ma non statisticamente confermato.
Nonostante questa fosse un'analisi secondaria e il trial non avesse la potenza per dimostrare un vantaggio in OS (anche considerato che la mutazione G12C di KRAS è una alterazione molecolare rara, dimostrata nel 3-4% dei pazienti), il mancato raggiungimento del vantaggio in OS potrebbe ridurre il rating del beneficio complessivo del trattamento, ma non certamente oscurarlo. La combinazione di sotorasib e panitumumab rimane quindi una nuova opzione standard in pazienti pretrattati.
