Patologia gastrointestinale
Martedì, 11 Ottobre 2022

Terapia preoperatoria nel tumore del pancreas resecabile? Molta cautela.

A cura di Giuseppe Aprile

Terapia sistemica preoperatoria per l'adenocarcinoma del pancreas resecabile. Alto interesse biologico, ma dati limitati. Ora il trial tedesco NEONAX pone nuovi dubbi riguardo alla strategia.

Seufferlein T, et al. Perioperative or only adjuvant gemcitabine plus nab-paclitaxel for resectable pancreatic cancer (NEONAX) - a randomized phase II trial of the AIO pancreatic cancer group. Ann Oncol. 2022 Oct 6:S0923-7534(22)04184-9 

Sebbene sia noto che l'adenocarcinoma del pancreas abbia una tendenza a metastatizare precocemente e la sopravvivenza a 5 anni anche per neoplasie resecate radicalmente in stadio precoce sia bassa, il riuolo della terapia sistemica upfront nei pazienti con malattia resecabile è dibattuto. Indubbiamente vi sono dei potenziali vantaggi per il trattamento preoperatorio, inclusa la possibilità di controllare la malattia micrometastatica o di eviotare chirurgie futili in caso di precoce progressione, ma i dati sono resi complicati da interpretare in quanto basati su studi di limitate dimensioni, con criteri di resecabilità non omogenei e regimi antiblastici differenti. Attualmente, infatti, il trattamento standard per l'adenocarcinoma resecabile è la resezione seguita eventualmente da chemioterapia postoperatoria, mentre anche le linee guida AIOM suggeriscono cautela nella scelta della chemioterapia pre/perioperatoria (qualità delle prove bassa; evidenza della raccomandazione condizionata a favore) .

Lo studio NEONAX, un fase II randomizzato, controllato che ha coinvolto 22 centri ha confrontato due bracci sperimentali, con l'obiettivo primario di superare il 55% di tasso di DFS in almeno un braccio a 18 mesi dalla random. La popolazione scelta per l'analisi era la ITT modificata, che comprendeva pazienti trattati con almeno 1 ciclo di terapia (preoperatoria o adiuvante) e sottoposti a resezione R0/R1.

I pazienti erano assegnati a uno dei seguenti bracci di terapia:

A) chemioterapia preoperatoria per due mesi con combinazione di gemcitabina e nabpaclitaxel a dosi standard, seguiti (inassenza di PD) da chirurgia e quindi da altri 4 cicli di trattamento in setting adiuvante ovvero

B) chirurgia upfront seguita da 6 cicli di chemioterapia adiuvante con gemcitabina e nabpaclitaxel.

Nel trial sono stati complessivamente arruolati 127 pazienti (63 nel braccio A, 64 nel braccio B); il valore basale di Ca 19.9 era mediamente più elevato nel braccio A, dove tuttavia si contava un numero più alto di neoplasie localizzate alla coda, T1/T2 (34 vs 29)  e cN0 (32 vs 28).

Nessuno dei due bracci di trattamento previsti dallo studio raggiungeva l'endpoint primario prefissato: la DFS rate a 18 mesi era del 33% nel braccio A di trattamento perioperatorio (95%CI 18.5-48.1) e del 41% nel braccio B di terapia adiuvante (95%CI 20.7-62), nel quale erano stati sottopsti a resezione radicale il 78% dei pazienti, con un tasso di R0 del 67%. 

La percentuale di pazienti che completava la terapia preoperatoria era del 90%, quelli che avviavaano il trattamento adiuvante eranoi circa il 40%. I pazienti che avevano ricevuto terapia preoperatoria avevano una maggiore probabilità di resezione R0 (88% vs 67%) ed una sopravvivenza mediana numericamente più vantaggiosa (25 mesi vs 17 mesi circa).

Lo studio NEONAX si inserisce nel filone di ricerca dei trial che indagano il ruolo del trattamento pre/perioperatorio per pazienti con adenocarcinoma pancreatico resecabile; tra questi ricordiamo il PREOPANC (che includeva anche i pazienti con malattia borderline resectable), lo SWOG 1505 e l'italianissimo PACT-15 (nel quale vi era un braccio di calibrazione e due bracci sperimentali che testavano la polichemioterapia PEXG sia in adiuvante che in perioperatoria). Nessuno di questi trial, tuttavia, raggiunge l'evidenza di una fase III randomizzato ed anche la metanalisi di Zhan (Cancer Medicine, 2017) lascia dubbi di tipo metodologico.

Lo studio - negativo nel suo endpoint primario - ha molteplici bias, tra i quali si deve ricordare che alcuni centri di chirurgia pancreatica tedeschi non hanno aderito allo studio per scarsa convinzione nell'efficacia del trattamento preoperatorio.

Quindi, come gestire un paziente con malattia pancreatica già resecabile al momento della diagnosi? Oggi, non abbiamo solidi fattori predittivi per suggerire in quali pazienti sia da preferire il trattamento sistemico preoperatorio e il trial NEONAX solleva la questione che una precoce progressione possa fare perdere la chance di chirurgia radicale. Tuttavia, l'ipotesi di un controllo della malattia sistemica, anche testimoniato dalla risposta radiologica e dal decremento del marcatore Ca 19.9, in una popolazione che è più facilmente trattabile prima dell'intervento chirurgico rispetto al setting adiuvante deve fare riflettere.

In sintesi, il trattamento neoadiuvante per il paziente con adenocarcinoma pancreatico inizialmente resecabile rimane oggetto di studio e, seppur proponibile, deve essere valutato con cautela.