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Patologia gastrointestinale
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TFOX: si riparla di tripletta nel trattamento del tumore gastrico avanzato
Scomparsa dal panorama nel 2006 a causa dell'eccessiva tossicità, 20 anni dopo riappare la tripletta di chemioterapia (taxano, oxaliplatino e fluorouracile), riproposta in versione alleggerita. Sarà TFOX il nuovo standard di trattamento per il paziente con carcinoma gastrico avanzato HER2 negativo?
Zaanan A, et a. TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51- FFCD-GASTFOX): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2025, Apr 23rd epub ahead of print
Does the punishment fit the crime?
Così titolava un impietoso editoriale di David Ilson del 2007 che a causa della notevole tossicità stroncava l'utilizzo della tripletta in prima linea con docetaxel, oxaliplatino e 5-FU (schema DCF) testato nel trial di fase III V-325, stabilendone uno svantaggioso rapporto tra rischi e benefici per pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato.
In anni recenti, anche dopo il posizionamento dei taxani in seconda linea assieme al ramucirumab, la possibilità di reinserire la categoria di farmaci upfront ha guadagnato terreno anche grazie ai risultati del FLOT in setting perioperatorio (Al-Batran SE, et al. Lancet 2019) e a quelli dello studio ARMANI che ha dimostrato vantaggio per la switch maintenance con paclitaxel e ramucirumab in pazienti con buon controllo di malattia (Randon G, et al. Lancet Oncol 2024).
Lo studio francese PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX è un trial di fase III randomizzato open-label condotto in 96 centri francesi che ha randomizzato pazienti con malattia gastrica o gastroesofagea avanzata HER2 negativa a ricevere FOLFOX a dosi standard ovvero mFLOT/TFOX, uno schema che si differenzia leggermente dal classico FLOT tedesco per una dose leggermente inferiore di 5-FU in infusione continua (2400 mg/mq in 46 ore anzichè 2600).
Erano previsti come fattori di stratificazione il centro, ECOG PS basale, l'aver ricevuto trattamento neoadiuvante o perioperatorio, lo stadio di malattia, la tumor location e l'istotipo patologico (necessaria HER2 negatività). Endpoint primario dello studio era la PFS nella popolazione ITT (valutata localmente seconedo criteri RECIST ma senza revisione centralizzata), mentre sopravvivenza overall e tasso di risposte erano endpoint secondari.
Le analisi di efficacia sono state condotte sia nella popolazione ITT (tutti i pazienti randomizzati) che nella popolazione per protocol che avesse ricevuto almeno il 90% della dose pianificata al primo ciclo di terapia antiblastica.
Lo studio ha arruolato e randomizzato circa 500 pazienti (254 TFOX, 253 FOLFOX) tra la fine del 2016 e la fine del 2022, motivo per il quale in nessuno dei due bracci di trattamento era prevista l'immunoterapia.
La PFS mediana è stata di 7.6 mesi nel braccio con TFOX vs 6 mesi in quello con FOLFOX (dato significatamente favorevole, considerato che a causa dell'aver violato l'assunzione dei rischi proporzionali è stata condotta una analisi di sopravvivenza media ristretta a 12 mesi).
La OS mediana è stata di 15.1 mesi nel braccio con TFOX vs 12.6 mesi in quello con FOLFOX (HR 0.82, 95%CI 0.68-0.99, p=0.046).
Lo schema con tre farmaci ha anche aumentato del 10% circa il tasso di risposte obiettive nei pazienti con malattia misurabile (RR 62.3% vs 53.4%, p=0.045) e quello del controllo di malattia (87% vs 77.7%, p=0.0072).
La proporzione di pazienti che hanno ricevuto terapie successive è stata simile tra i due bracci di trattamento (52% vs 55%); in entrambi i bracci di terapia la grande maggiornaza dei pazienti ha ricevuto FOLFIRI (78% vs 56%), mentre si segnala che l'uso di taxani in seconda linea nel braccio standrad è stato limitato (9%).
La modulazione alla francese dello schema a tre farmaci ha permesso di ottimizzare la tolleranza di uno schema considerato "impegnativo" e di ottenere un discreto vantaggio in efficacia (+1,5 mesi in median PFS, + 2,5 mesi in median OS).
Ma davvero con i risultati del trial PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX la tripletta TFOX sarà il nuovo standard terapeutico?
Che l'utlizzo del taxano in prima linea in una combinazione a tre farmaci aumenti la PFS non è certo una novità (anche il DCF prolungava la TTP di circa due mesi) e nemmeno sorprende che i pazienti candidati ad un trattamento maggiormente aggressivo siano quelli con PS ottimale ed età inferiore ai 70 anni. Sarà quindi una possibile opzione di cui tenere conto in casi selezionati.
Nel periodo di accrual del PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX (6 anni) la prima linea di trattamento per pazienti con neoplasia gastrica o gastroesofagea è cambiata e i risultati dello studio transalpino non sono direttamente applicabili se nella strategia terapeutica upfront includiamo una immunoterapia, almeno fino alla presentazione finale dei dati del Moonlight o di altri studi che testano FLOT/TFOX assieme a PD-L1 inibitori.
Inoltre, si deve tenere conto del prepotente arrivo di nuove terapie target nella patologia gastica avanzata (anticaludina 18.2 zolbetuximab, prima fra tutte) che permetteranno di trattare pazienti con farmaci target in combinazione al molto più consolidato shema FOLFOX.
