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Patologia gastrointestinale
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Tislelizumab aumenta l’evidenza per la combinazione di chemio-immunoterapia nel paziente con carcinoma gastrico
Un nuovo immunoterapico (tislelizumab) combinato al classico backbone di chemioterapia standard (XELOX o platino-5FU) è attivo ed efficace in pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato secondo i risultati del trial RATIONALE-305.
Qiu MZ, Oh DY, Kato K, Arkenau T, Tabernero J, Correa MC, Zimina AV, Bai Y, Shi J, Lee KW, Wang J, Poddubskaya E, Pan H, Rha SY, Zhang R, Hirano H, Spigel D, Yamaguchi K, Chao Y, Wyrwicz L, Disel U, Cid RP, Fornaro L, Evesque L, Wang H, Xu Y, Li J, Sheng T, Yang S, Li L, Moehler M, Xu RH; RATIONALE-305 Investigators. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ 2024 May 28
L’algoritmo di trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma gastrico avanzato si è recentemente modificato, includendo upfront anche l’immunoterapia sia nei pazienti HER2 negativi (CheckMate 649 e del KEYNOTE 859) che nei pazienti con espressione del target HER2 (KEYNOTE 811), selezionati per espressione di PD-L1.
Lo studio RATIONALE-305 testa la combinazione di chemioterapia standard con tislelizumab, un nuovo PD-1 inibitore, in pazienti con adenocarcinoma gastrico o giunzionale avanzato, con malattia misurabile, ECOG PS 0-1 e buona funzionalità d’organo. Il disegno del trial è un tradizionale fase 3 con randomizzazione 1:1 ai due bracci di tratttamento (chemioterapia + tislelizumab vs chemioterapia + placebo) con il trattamento proseguito fino a tossicità inaccettabile o PD.
Fattori di stratificazione erano la regione geografica, la preenza di malattia peritoneale, il PD-L1 score (>5% misurato con TAP scopre vs <5%) eil tipo di chemioterapia ricevuta a scelta dell’investigatore.
Endpoint primario dello studio la sopravvivenza overall nei PD-L1+ (PD-L1 score ≥5%) e ITT analisi; tra i molti endpoint secondari ricordiamo la PFS, ORR, DoR, DCR, analisi di qualità di vita e safety.
La popolazione ITT era costituita da 997 pazienti (75% asiatici) con queste caratteristiche: PS 1 67%, tumore primitivo gastrico 80%, regime di chemioterapia scelto XELOX 93%, presenza di malattia peritoneale 43%, pregressa terapia adiuvante 20% dei casi.
La popolazione con PD-L1 TAP >5% era costituita da 546 pazienti, con caratteristiche sovrapponibili a quelle della popolazione ITT tranne per una minore frequenza di metastasi peritoneali (14% vs 20%).
I pazienti trattati con tislelisumab + chemioterapia hanno avuto un significativo vantaggio in sopravvivenza overall sia per la popolazione ITT (median OS 15 mesi vs 12.9 mesi, HR 0.80, p=0.0011) che in quella con PD-L1 TAP score >5% (median OS 16.4 vs 12.8 mesi, HR 0.71), vantaggio sostanzialmente confermato in tutti i sottogruppi prepianificati. Curiosa la forma delle curve di sopravvivenza, che si separano in modo tardivo dopo un anno di trattamento.
Si è anche confermato un vantaggio significativo in PFS (nella popolazione con elevata espressione di PD-L1 median PFS 7.2 vs 5.9 mesi, HR 0.67) - sebbene numericamente meno impattante – nel maggior tasso di risposte obiettive (50.5 vs 43%) e nella più prolungata durata delle risposte senza impatto sfavorevole in qualità di vita.
I risultati dello studio randomizzato dimostrano che abbiamo oggi un terzo player nella partita dell’immunoterapia di prima linea per il paziente con malattia gastrica avanzata, sebbene i dati siano meno generalizzabili in Europa rispetto a quelli dei due trial precedenti (CheckMate 649 e del KEYNOTE 859) per una maggiore percentuale di popolazione asiatica nel RATIONALE-305.
Volendo azzardare una “metodologicamente scorretta” cross-trial comparison non emergono sostanziali differenze tra i tre studi in molti parametri di outcome (tasso di risposte, durata mediana delle risposte, HR per PFS, HR per OS sia nella popolazione ITT che in quella selezionata per più elevata espressione di PD-L1), sebbene sarebbe interessante una valutazione comparata delle linee di trattamento successive.
L’espressione di PD-L1 valutata con TAP (Tumor Area Positivity) score ha il vantaggio di essere più “visivo” e più facilmente valutabile rispetto agli altri metodi, di avere alta concordanza tra operatori, di ottenere valori sovrapponibili allo score CPS e di prestarsi più facilmente a future analisi con intelligenza artificiale che semplificherebbero e velocizzerebbero il compito del patologo.
