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Patologia gastrointestinale
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Trattamento del tumore esofageo in risposta completa alla chemioradioterapia: meglio guarito che SANO?
Un trial nordeuropeo di non inferiorità randomizza i pazienti con carcinoma dell'esofago localmemnte avanzato a chirurgia vs osservazione dopo risposta completa clinica alla chemioradioterapia preoperatoria. Davvero la chirurgia può essere superflua?
van der Wilk BJ, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by active surveillance versus standard surgery for oesophageal cancer (SANO trial): a multicentre, stepped-wedge, cluster-randomised, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet Oncol 2025 Mar 17:S1470-2045(25)00027-0. Epub ahead of print.
Il tema del trattamento del carcinoma esofageo localizzato si sta arricchendo di importanti dettagli che permetteranno di rifinire la decisione clinica, La radioterapia sembra avere ridotto il campo di applicazione, la chemioterapia resiste, l'immunoterapia guadagna spazio. E cosa succede alla chirurgia?
Il trial randomizzato di fase III nordeuropeo, condotto in 12 ospedali olandesi ad alto volume tra il 2017 e il 2021, ha valutato se la chirurgia fosse davvero imprescrindibile in pazienti con carcinoma esofageo localizzato o localmente avanzato che avevano ottenuto risposta clinica completa (nessuna evidenza di malattia a biopsie endoscopiche, ecoendoscoipia e PET) dopo tratamento chemioradioterapico preoperatorio.
Lo studio è stato disegnato come un fase III di non inferiorità stepped-wedge e cluster-randomised, settando la non inferiorità a una differenza inferiore al 15% nel tasso di sopravvivenza a 2 anni tra pazienti assegnati al braccio di chirurgia vs quelli assegnati alla sorveglianza attiva; endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall, analizzata in accordo a un principio di modified intention-to-treat che consentiva il crossover al momento della risposta completa, nella popoalzione ITT.
La chemioradioterapia preoperatori era somministrata secondo lo schema CROSS (dati a lungo termine noti), con carbotaxolo preoperatorio combinato a 41·4 Gy in 23 frazioni di 1·8 Gy per 5 giorni a settimana.
Sono stati screenati 1115 pazienti e di questi ne sono stati randomizzati 309 (198 al braccio di sorveglianza attiva vs 111 a quello di chirurgia tradizionale); i dati sono stati pubblicati dopo un follow-up mediano di 38 mesi (IQR 32–48).
Importante sottolineare che in entrambi i bracci il 75% dei pazienti aveva un adenocarcinoma, localizzato in olter l'80% die casi nel terzo inferiore dell'esofago o nella giunzione gastroesofagea.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando (nei limiti di non-inferiorità stabiliti) che la sopravvivenza a 2 anni era non inferiore con la sola osservazione vs la chirurgia. Infattil la chance di sopravvivenza a due anni era del 74% [95% CI 69–78] per la sorveglianza attiva vs 71% [95%CI 62–78] per la chirurgia standard nella analisi ITT (HR 1.14, one-sided 95% boundary: 7% lower) e senza differenze significative nemmeno nella analisi ITT modificata (HR 0.83).
Nel caso di chirurgia alla ripresa di malattia locoregionale - definita come "postponed surgery after active surveillance" - la frequenza di complicanze o mortalità postoperatorie era sovrapponibile.
Davvero la sorveglianza attiva deve essere una opzione da considerare dopo risposta clinica completa al trattamento radiochemioterapico nel paziente con carcinoma esofageo localmente avanzato?
In attesa del follow-up a lungo termine la risposta a questa domanda deve considerare i dati disponibili con grande cautela Iinclusi quelli di QoL a breve termine) e la proposta di sorveglianza attiva deve essere oggi considerata solo in pazienti con controindicazioni alla chirurgia (unfit), con alto rischio di disseminazione sistemica nonostante la chirurgia o con scarsa propensione alla chirurgia immediata che però accettino l'elevato rischio di recidiva.
Il trial SANO annovera una serie limiti che devono essere tenuti a mente, incluso il fatto che la probabilità di risposta completa clinica è del 30%, al netto della non ottimale accuratezza diagnostica di PET e endoscopia dopo chemioradioterapia con finalità radicale/preoperatoria. Deve essere dimostrato se una risposta completa dopo FLOT abbia lo stesso significato biologico di una risposta completa dopo chemioradioterapia, come possa impattare l'avere ottenuto un ottimale controllo di malattia dopo chemioimmunoterapia e quale sia il ruolo della radioterapia associata in sequenza alla chemio(immuno)terapia preoperatoria. Inoltre, non è chiaro se la biopsia liquida post-trattamento possa aiutare nell'individuare soggetti a maggiore rischio di recidica locale o sistemica.
Insomma, il quadro è in divenire, ma al momento l'evitare la chirurgia radicale a favore di una sorveglianza attiva non è un dogma practice-changing, ma una strategia proponibile solo in pazienti con carcinoma esofageo localizzato altamente selezionati che abbiano ottenuto risposta completa dopo chemioRT upfront.
