Patologia gastrointestinale
Sabato, 01 Aprile 2023

Trifluricina/tipiracile: le analisi molecolari della mutazioni di KRAS differenziano il beneficio

A cura di Giuseppe Aprile

La scelta terapeutica per pazienti con neoplasia colorettale avanzata pretrattata no è semplice: nuove evidenze da analisi genomiche possono però aiutare nel migliorare l'indice terapeutico di trifluridina/tipiracile, il farmaco di maggiore utilizzo nella pratica clinica in questo setting.

van de Haar J, et al. Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer. Nat Med. 2023 Mar;29(3):605-614. doi: 10.1038/s41591-023-02240-8. Epub 2023 Mar 2

La scelta terapeutica del trattamento del paziente con malattia colorettale metastatica che ha già fallito almeno due linee di terapia dipende da vari fattori che nel campo delle evidenze disponibili  devono tenere conto della clinica (condizioni di PS, precedente tolleranza ai trattamenti, preferenza del paziente,....) e delle caratteristiche biomolecolari della malattia.

Nella pratica clinica europea il trattamento più utilizzato daglòi oncologi gastrointestinali è la trifluridina/tipiracile, una fluoropirimidina orale non cardiotossica con un vantaggioso rapproto rischio/beneficio i cui dati di efficacia sono dimostrati dai risultati del trial internazionale randomizzato RECOURSE.

Lo studio parte dall'ipotesi di verificare se lo studio molecolare maggiormente particolareggiato della neoplasia possa facilitare la scelta terapeutica massimizzando il beneficio ed evitando in chi ha poca chance di efficacia tossicità e costi evitabili.

Partendo dall'evidenza che la mutazione di KRAS G12C sia predittiva di ossibile resistenza alla terapia in un subvset di pazienti con questa alterazione genica nel tumore, gli autori di questa pubblicazione hanno voluto verificare la veridicità dell'ipotesi indue dataset indipendenti raccolti in Italia e UK (che hanno rispettivamente contribuito con 827 e 133 pazienti, nel complesso 343 pazienti erano KRAS G12C mutati) e poi utilizzare come coorte di validazione i dati dei pazienti randomizzati nello studio registrativo (800 pazienti nel complesso, 279 dei quali avevano tumori KRAS G12C mutati: 185 avevano ricevuto FTD/TPI e 94 placebo in accordo con la random 2:1 prevista dal disegno dello studio). 

 

Nel dataset proveniente dal real-world pazienti con neoplasia colorettale KRAS G12C mutata avevano minore chance di beneficio dal trattamento con FTD/TPI (adjusted HR per sopravvivenza overall 1.24, 95%CI 1.04-1.47, p=0.016), dato particolarmente evidente quando si analizzava il solo sottogruppo dei pazienti con mutazione di KRAS esone 2 (adjusted HR per sopravvivenza overall 1.61, 95%CI 1.15-2.26, p=0.0061).

Il risultato era replicato anche nel trial randomizzato dove il vantaggio del tratttamento con FTD/DPI (vs placebo) era amplificata nei pazienti con neoplasia non KRAS G12C mutatato (HR per morte 0.55; 95%CI 0.45-0.69, p<0.001) ma non vi era vantaggio per il trattamento con la nuova fluoropiurimidina in presenza della mutazione (HR 0.96, 95%CI 0.71-2.29, p=NS).

Da notare che in presenza di mutazione KRAS G12D - una entità molecolare del tutto distinta dalla precedente - il vantaggio del trattamento con trifluridina/tipiracile era conservato e risultava esattamente sovrapponibile a quello documentato in assenza di mutazione.

L'oncologia di precisione continua ad accumulare punti a favore. Il messaggio del lavoro è molto diretto: l'approfondimento della conoscenza biologica della neoplasia con analisi molecolari non solo può facilitare l'individuazione di potenziali nuovi target (adagrasib e sotorasib in alcune neoplasie con mutazione di KRAS G12C ne sono lampanti esempi), ma può anche migliorare la selezione di pazienti da esporre a chemioterapia tradizionale.

I dati estratti della real life e dai trial clinici sono concordi: pazienti con tumore del colon pretrattato e mutazione KRAS G12C (quasi un quarto del totale) hanno poca chance di beneficiarsi di FTD/TPI e per questa specifica categoria molecolare vanno cercate nuove e più efficaci opzioni terapeutiche. Il parametro di predizione è facilmente ottenibile nella pratica clinica. Per gli altri, invece, trifluridina/tipiracile rimane un'ottima scelta. 

Rimane da stabilire se i dati possano essere confermati anche nel caso si utilizzasse una combinazione di FTD/TPI e bevacizumab (vedi dati del trial SUNLIGHT).

Complimenti ai molti co-autori italiani presenti nella pubblicazione.