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Patologia gastrointestinale
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Trifluridina/tipiracil nel carcinoma del colon: la neutropenia predice l'efficacia?
Un'analisi post-hoc di due trial randomizzati studia la relazione tra la farmacocinetica della molecola, la neutropenia indotta dal trattamento e la sopravvivenza.
Yoshino T, et al. Neutropenia and survival outcomes in metastatic colorectal cancer patients treated with trifluridine/tipiracil in the RECOURSE and J003 trials. Ann Oncol. 2020 Jan;31(1):88-95
Si riapre un capitolo noto da molto tempo: quello degli studi - spesso condotti a posteriori - che indaganao la relazione tra l'esposizione a un farmaco, la tossicità determinata da quel particolare trattamento e l'oucome finale per il paziente (in termini di risposta, sopravvivenza libera da progressione ovvero sopravvivenza overall). In questo tema - partiocolarmente importante per farmaci che hanno una finistra terapeutica ristretta - si sono avuti molteplici esempi di correlazione tra tossicità ed efficacia del trattamento, ma anche alcuni dati negativi, con i quali l'evidenza ha dimostrato che aumentare la dose fino a provocare tossicità non ha un effetto positivo sull'outcome.
Gli studi J003 e il RECOURSE sono due trial randomizzati che hanno dimostrato l'efficacia di trifluridina/tipiracil (FTD/TPI) in pazienti con adenocarcinoma del colon pretrattato. In particolare, il trial RECOURSE - che data ormai 5 anni fa - ha dimostrato un vantaggio in OS di 2 mesi in pazienti pretrattati, con beneficio anche in termini di qualità di vita.
Una dei più frequenti effetti collaterali della molecola è proprio la tossicità midollare, documentata in qualsiasi grado nel 70% dei pazienti e con grado 3 o superiore in quasi il 40% dei pazienti, sebbene l'incidenza di neutropenia febbrile fosse dieci volte meno frequente.
Lo studio post-hoc recentemente pubblicato analizza nei due studi - cghe usavano una dose identica di FTD/TPI a 35 mg/mq bid per os nei giorni 1-5 e 8-12 q28 - la relazione tra l'esposizione a FTD/TPI, la genesi di neutropenia chemioindotta, la safety e l'efficacia clinica del trattamento. le analisi di farmacodinamica erano condotte su 210 pazienti degli 800 randomizzati nel trial RECOURSE. I pazienti, con un numero limitato di prelievi per farmacocinetica (giorno 12 del ciclo 1, dopo 1, 3 e 6 ore dalla assunzione del farmaco), erano categorizzati come avere alta AUIC di FTD o di TPI ovvero esposti a placebo. L'analisi condotta nel trial globale di fase III è stata ripetuta come test di validazione nello studio orientale.
I pazienti con alta FTD AUC avevano un incremento del rischio di neutropenia chemio-indotta, dimostrando la correlazione tra esposizione al farmaco e tossicità ematologica.
Il risultato di maggiore importanza, tuttavia, era la correlazione tra lo sviluppo di neutropenia di grado 3 o superiore nei primi due cicli e gli outcome di sopravvivenza.
I pazienti che sviluppavano neutropenia di qualsiasi grado avevano mOS di 9.3 mesi (vs 4.4 mesi in chi non sviluppava neutropenia HR 0.40, 95%CI 0.33-0.48 e con HR 0.51 vs placebo); il vantaggio era sovrapponibile se la neutropenia era di grado 3 o maggiore.
Lo stesso si poteva dire per il vantaggio in termini di PFS mediana e si tempo al deterioramento clinico con PS di 2/3.
Sebbene il dato della relazione tra tossicità midollare/cutanea e outcome per le fluoropirimidine orali non sia nuovo, come ci insegnano gli studi sulla capecitabina, il messaggio di questa analisi rafforza il concetto. La maggiore esposizione al farmaco (per motivi farmacocinetici o genetici) induce un incremento del rischio di neutropenia, ma qualora il paziente sviluppi neutropenia in corso del primo ciclo di trattamento, il dato predice maggior beneficio clinico a medio termine.
Se la neutropenia registrata è di grado 3 o superiore (indipendentemente dal timing della comparsa) il vantaggio pare particolarmente spiccato; ed è importante notare che il beneficio non si perde con una temporanea sospensione della terapia, che testimonia che l'esposizione al farmaco sia più importante della dose-intensity.
La bottomline per il clinico è quella di porre attenzione alla schedula del trattamento, evitando riduzioni di dose non necessarie e utilizzando con intelligenza le pause di sospenesione per il recupero della tossicità midollare. Rimane da stabilire se gli stessi dati possano essere trasferiti per l'utilizzo di trifluridina/tipiracil in pazienti con neoplasia gastrica avanzata (studio FLAGS) ovvero in linee di terapia più precoci (studio SOLSTICE, in corso).
