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Patologia gastrointestinale
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Tumore colorettale KRAS G12C mutato: nell'attesa delle terapie target, qual è il miglior trattamento?
Nell'attesa dell'arrivo di sotorasib e adagrasib, uno studio italiano retrospettivo targato GOIM valuta la migliore sequenza di trattamento da proporre a pazienti con tumore colorettale KRAS G12C mutato. La mutazione sembra avere un valore prognostico e predittivo.
Ciardiello D, Chiarazzo C, Famiglietti V, Damato A, Pinto C, Zampino MG, Castellano G, Gervaso L, Zaniboni A, Oneda E, Rapisardi S, Bordonaro R, Zichi C, De Vita F, Di Maio M, Parisi A, Giampieri R, Berardi R, Lavacchi D, Antonuzzo L, Tamburini E, Maiorano BA, Parrella P, Latiano TP, Normanno N, De Stefano A, Avallone A, Martini G, Napolitano S, Troiani T, Martinelli E, Ciardiello F, De Vita F, Maiello E. Clinical efficacy of sequential treatments in KRASG12C-mutant metastatic colorectal cancer: findings from a real-life multicenter Italian study (CRC-KR GOIM). ESMO Open. 2022 Aug 19;7(5):100567
Nel futuro della terapia sistemica del carcinoma colorettale metastatico la segmentazione in sottogruppi molecolari a bassa frequenza gioca un ruolo fondamentale.
Mentre i pazienti con malattia BRAF mutatat V600E costituiscono un 8-10% e hanno la chance di ricevere una terapia target con ecorafenib e binimetinib, una nuova opzione terapeutica fondata sull'uso di un inibitore specifico (sotorasib, agradisib) è in studio per il 3% dei pazienti con malattia KRAS G12C mutata. Questa specifica mutazione, ora targettabile con farmaci ad hoc, ha un valore prognostico incerto: alcuni studi sembrano suggerire un più contenuto tasso di risposta alla terapia sistemica senza che ciò impattasse su esiti di outcome, altre esperienze indicano la mutazione come un importante fattore prognostico negativo per OS.
Lo studio italiano, condotto in 12 centri affiliati al GOIM, mira a verificare il ruolo della mutazione KRAS G12C in una ampia coorte di pazienti trattati con chemioterapia sistemica (dopietta o tripletta +/- biologico) nel decennio 2011-2021, valutando le informazioni riguardanti il tasso di risposta, la PFS e la sopravvivenza overall. Tra i criteri di eleggibilità vi era la possibilità di ottenere materiale patologico e l'assenza di status MSI-H trattato con immunoterapia. Lo studio retrospettivo raccoglieva anche informazioni sulle sequenze di trattamento in seconda e terza linea.
Da un database iniziale di quasi 7.000 pazienti, ne sono stati estratti 256 con mutazione KRAS G12C (3.7%), 111 dei quali avevano criteri di eleggibilità per l'analisi pianificata.
La distribuzione anatomica della neoplasia primitiva era 30% retto, 30% colon sinistro, 40% colon destro; la malattia era in stadio IV sincrono nei due terzi dei casi; i pazienti sono stati trattati nel 60% dei casi con doppietta oxaliplatin-based, nel 25% dei casi con doppietta irinotecan-based e nel 15% dei casi con tripletta. La chemioterapia sistemica era combinata a trattamento antiangiogenico nel 66% dei casi.
Il tasso di risposta alla prima linea è stato del 38.7% (43/111) con una PFS mediana di 9 mesi e una OS mediana di 21 mesi. Dopo la prima progressione, solo il 60% dei pazienti aveva ricevuto una seconda linea e il 35% una terza terapia.
Per chi riceveva doppietta il RR era attorno al 35% (34.5% per irinotecan, 36.4% con oxaliplatino), la PFS mediana 9 vs 7 mesi rispettivamente, la OS mediana 22 e 18 mesi.
Per chi invece riceveva tripletta il RR era del 56%, la PFS mediana di circa 13 mesi e la median OS di 32 mesi.
Il contributo del bevacizumab era modesto sulla risposta, ma impattava significativamente sia sulla PFS che sulla OS.
Riportando un 3.7% di pazienti con mutazione KRAS G12C, la casistica italiana retrospettiva si allinea a quelle internazionali e simultaneamente per avere inserito solo casi trattati con doppietta/tripletta, gli outcome misurati risultano confrontabili con i pazienti inseriti nei trial clinici internazionali.
Nel complesso i dati suggeriscono che attività ed efficacia del trattamento sistemico nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato e mutazione KRAS G12C siano inferiori a quelle attese nel paziente senza mutazione, facendo ipotizzare una maggiore aggressività biologica in questo sottogruppo molecolare. In accordo con questa ipotesi, la ridotta percentuale di pazienti trattati dopo la prima progressione e il benefit limitato del trattamento di seconda e terza linea.
In attesa di dare maggiore consistenza ai dati di sotorasib e adagrasib in questo setting di pazienti - come da trial clinici CodeBreak100 e KRISTAL1 - gli autori suggeriscono di utilizzare la tripletta (+ bevacizumab) upfront ogni volta sia possibile e clinicamente ragionevole.
