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Patologia gastrointestinale
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Tumore del colon: abbiamo un nuovo multitarget?
Nello studio LUME- Colon 1 è stato testato nintedanib, un multitarget orale, nei pazienti chemiorefrattari senza altra possibilità di cura. Ecco i risultati dello studio randomizzato.
Van Cutsem E, et al. Nintedanib for the treatment of patients with refractory metastatic colorectal cancer (LUME-Colon 1): a phase III, international, randomized, placebo-controlled study. Ann Oncol 2018, epub Jul 13.
Nonostante il "funnel effect" con l'imbuto della perdita di una quota di pazienti durante la sequenza di trattamento per adenocarcinoma del colon avanzato, l'approccio a pazienti chemiorefrattari rimane un problema clinico rilevante.
Dopo il fallimento di Trifluridina/Tipiracil e regorafenib, infatti, rimane solo l'opzione della BSC, anche per pazienti che mantengono un PS discreto.
In questo contesto, dopo i prometenti dati di preclinica, è stato testato nintedanib, un inibitore multitarget orale che blocca i recettori di VEGF 1-3, PDGF alfa e beta, FGFR 1-3, RET, FLT ed altre chinasi. Lo studio è stato disegnato come un fase 3 randomizzato [random 1:1], globale, doppio cieco, nei quali i pazienti eleggibili hanno ricevuto il trattamento sperimentale ovvero placebo; in entrabi i bracci era prevista BSC.
Endpoints primari dello studio erano due: OS e PFS con revisione indipendente centralizzata. I pazienti sono stati stratificati per aver ricevuto in precedenza regorafenib [si vs no], regione geografica, tempo trascorso dala diagnosi di malattia metastatica all'inclusione nello studio [minore o maggiore di 2 anni]. Lo studio si proponeva di evidenziare una differenza in PFS di almeno settimane e in sopravvivenza overall di almeno 1.5 mesi.
A testimoniare quanto il setting rapppresenti un unmet need, in poco piu di un anno sono stati inseriti nello studio 768 pazienti con età mediana 62 anni, razza caucasica nel 70% dei casi, ECOG PS 0-1, tempo dalla diagnosi di malattia metastatica maggiore ai due anni in quasi tre pazienti ogni quattro.
Quasi l'80% dei pazienti avevano ricevuto almeno tre linee di terapia per malattia sistemica, in un terzo dei casi era stato già ricevuto [e fallito] regorafenib, nel 15% dei casi anche trifluridina/tipiracil. Tutti i pazienti con biologia molecolare permissiva avevano anche ricevuto EGFR inibitore.
I risultati sono stati presentati dopo un follo-up mediano di 13 mesi circa.
La sopravvivenza mediana non è stata modificata dall'esposizione al nintedanib: 6.4 mesi vs 6 mesi, HR 1.01, p=NS. Nemmeno la PFS mediana era differente [1.5 mesi vs 1.4 mesi], sebbene vi fosse un vantaggio in HR. Il trattamento è stato nel complesso discretamente tollerato.
Risultati davvero deludenti quelli del LUME-Colon 1: nessun vantaggio clinicamente significativo negli endpoint primari, e sebbene la molecola sia stata discretamente tollerata la sua attività rimane modesta. Il risultato del salto pindarico dalla fase I alla fase III non ha prodotto gli effetti sperati.
Probabilmente l'era dei dirty mutitarget sta definitivamente tramontando, per i pazienti chemiorefrattari necessitiamo in fretta di nuove idee, nuove strategie e soprattutto nuovi farmaci da testare nell'ottica dell'oncolgia di precisione. "Dal tramonto all'alba" dicevano Rodriguez e Tarantino, speriamo li si ascolti.
