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Patologia gastrointestinale
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Tumore del colon in stadio II: la biopsia liquida dimezza la necessità di chemioterapia postoperatoria
La maggior parte dei pazienti resecati per carcinoma del colon in stadio II guariscono con il solo intervento chirurgico. Rimane quindi incerto chi sia il paziente candidato alla chemioterapia postoperatoria che ha un beneficio assoluto del 4-5%. La biopsia liquida può aiutare nella selezione? Dall'ASCO Meeting 2022 arriva la risposta.
Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, Wong R, Shapiro J, Lee M, Harris S, Khattak A, Burge M, Harris M, Lynam J, Nott L, Day F, Hayes T, McLachlan SA, Lee B, Ptak J, Silliman N, Dobbyn L, Popoli M, Hruban R, Lennon AM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Tomasetti C, Gibbs P; DYNAMIC Investigators. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 4.
Il ruolo della chemioterapia adiuvante per il paziente oncologico radicalmente operato per una neoplasia del colon in stadio II rimane controverso, per un questionabile rapporto rischio beneficio. In effetti, la grande maggioranza di questi pazienti guariscono con il solo intervento chirurgico e meritano esclusivamente di essere inseriti in un percorso di follow-up clinico e strumentale. In generale, il beneficio assoluto della chemioterapia adiuvante in questo setting rimane ancorato a pochi punti percentuali. Sono considerati fattori prognostici per l'orientamento alla l'età inferiore ai 50 anni, il grading elevato, la sottostadiazione linfonodale (<12 LN rimossi), l'infiltrazione perneurale o vascolare e il T4, oltre all'esordio con perforazione del viscere. Tuttavia, non esiste una "gerarchia" stabilita tra questi elementi. Che la biopsia liquida abbia molteplici risvolti applicativi nella malattia colorettale non è certo un dato nuovo (Crowley E, Di Nicolantonio F, Loupakis F, Bardelli A. Liquid biopsy: monitoring cancer-genetics in the blood. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Aug;10(8):472-84), ma nel setting adiuvante le attuali strade di ricerca del poter evidenziare una malattia minima residua sono sostanzialmente due:
1) potere selezionare pazienti con una biopsia liquida positiva dopo alcune settimane dalla chirurgia radicale, nei quali, ad esempio, potere intensificare la terapia medica postoperatoria
2) evitare la chemioterapia ai pazienti che già hanno una molto elevata chance di guarigione: in questo caso, infatti, la terapia postoperatoria rappresenterebbe un'inutile overtreatment.
Il trial DYNAMIC (Circulating Tumour DNA Analysis Informing Adjuvant Chemotherapy in Stage II Colon Cancer (DYNAMIC) mira a verificare se un approccio terapeutico ctDNA-guided sia maggiormente efficace rispetto ad una strategia standard nei pazienti radicalmente operati per carcinoma del colon in stadio II. In particolare, si vuole dimostrare se questa nuova strategia possa ridurre l'uso di chemioterapia adiuvante - non scevra da effetti cllaterali e costi per il paziente - senza tuttavia comprometterne l'otcome a lungo termine, e in particolare senza aumentare il rischio di ricaduta. I pazienti sono stati inseriti nello studio con una randomizzazione 2:1; i pazienti nel braccio di scelta guidata da ctDNA erano a) trattati con chemioterapia con oxaliplatino o solo fluoropirimidina se avessero avuto una biopsia liquida positiva a 4 o 7 settimane dall'intervento ovvero b) non trattati con chemioterapia se entrambe le biopsie liquide fossero risultate negative ai due timepoint. Nel braccio standard, invece, la decisione riguardo alla terapia adiuvante era fondamentalmente basata su parametri istopatologici.
Endpoint primario dello studio era la recurrence-free survival a 2 anni.
Tra i 455 pazienti arruolati nella sperimentazione clinica (random 2:1), 352 sono stati assegnati al braccio sperimentale con scelta terapeutica ctDNA-guided vs 153 in quello standard. Non vi erano sostanziali differenze nella distribuzione dei fattori prognostici tra i gruppi di trattamento (il 40% dei pazienti aveva caratteristiche di alto rischio in enatrambe le strategie di piabificazione); simile era anche il tempo tra la chirurgia e la random nei due gruppi - dato importnate da conoscere in quanto un ritardo nell'avvio della terapia adiuvante è noto impattare negativamente sull'outcome.
La percentuale di pazienti che riceveva chemioterapia nel braccio sperimentale era sostanzialmente dimezzato rispetto a quella dei pazienti trattati con la scelta tradizionale: 15% vs 28%, RR 1.82, 95%CI 1.25-2.65.
Nonostante questo dato, la RFS a due anni era molto simile nei due bracci di strategia: 93.5% nella scelta ctDNA-guided vs 92.4% nel braccio tradizionale (differenza assoluta 1.1%. 95%CI -4.1 - 6.2).
La chance di ricaduta a tre anni era del 86.4% in chi riceveva chemioterapia postoperatoria in caso di biopsia liquida positiva a 4/7 settimane dopo l'intervento vs 92.5% in chi, con due biopsie liquide negative agli stessi timepoint, non riceveva alcun trattamento postoperatorio.
Da notare che la percentuale di pazienti che riceveva trattamento con oxaliplatino (doppietta) nel braccio ctDNA-guided era molto maggiore a quella del braccio standard (62% vs 10%).
Siamo di fornte a un epocale passo avanti verso la personalizzazione della chemioterapia adiuvante nel paziente radicalmente operato per adenocarcinoma del colon in stadio II. Lo studio è particolarmente importante in quanto dimostra che tramite l'uso della biopsia liquida - una tecnica con alta sensibilità ed eccellente specificità nel predire la ricaduta che nei centri con esperienza ha un turnaround time inferiore alle due settimane - è possibile dimezzare il numero di persone a cui proporre la chemioterapia postoperatoria (che ricordiamo ha un beneficio assoluto del 5% in questo setting) senza tuttavia perdita efficacia. In altre parole, possono essere selezionati i pazienti che hanno malattia minima residua dopo la chirurgia radicale e che davvero meritano un trattamento antiblastico di protezione.
Tuttavia, è necessario attendere un follow-up più maturo dei dati per escludere la possibilità che la selezione con biopsia liquida aiuti semplicemente a ritardare le ricadute piuttosco che a eliminarle.
Un secondo caveat dello studio è se la sua validità rimanga inalterata a prescindere dalla durata del trattamento adiuvante (vedi IDEA), in quanto nel DYNAMIC la maggior parte dei pazienti riceveva una terapia di durata prolungata a sei mesi.
Un terzo caveat - tutto metodologico - riguarda la scelta tecnologica con la quale tarare la definizione di positività del ctDNA.
Forse quindi è troppo presto per catapultare i risultati dello studio nella pratica clinica, ma molti altri trial sono in corso e contribuiranno al poter rifinire la scelta dell'adiuvante con una metodica ormai validata e standardizzata. Inoltre, altri trial indagano se sia meritevole intensificare la terapia (ad esempio utilizzando tre farmaci) qualora si riscontri una biopsia liquida positiva dopo tre mesi di chemioterapia adiuvanet (trial PEGASUS). Anche nei tumori del colon quindi, si introdurrà presto il concetto di malattia "molecolarmente metastatica", nella quale sarà necessario sviluppare strategie innovative di radicalizzazione.
