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Patologia gastrointestinale
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Tumore del pancreas: ancora novità nel trattamento di seconda linea
Quasi la metà dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato possono ricevere un trattamento di seconda linea. Le opzioni sono varie (e dipendono dal trattamento ricevuto upfront): un trial francese contribuisce all'evidenza sulla scelta del trattamento a progressione da FOLFIRINOX.
De La Fouchardière C, et al. Gemcitabine and Paclitaxel Versus Gemcitabine Alone After 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Irinotecan in Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma: A Randomized Phase III PRODIGE 65-UCGI 36-GEMPAX UNICANCER Study. J Clin Oncol 2024 Jan 17:JCO2300795. doi: 10.1200/JCO.23.00795.
Negli ultimi dieci anni le opzioni di trattamento per pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato sono incrementate in numero ed efficacia. E' ormai assodato che la scelta ottimale in prima linea è una polichemioterapia quando il paziente ha un PS status buono e funzionalità d'organo compatibile. L'integrazione nella gestione clinica delle cure simultanee, abbastanza diffusa anche in Italia,permette ad una maggiore percentuale di pazienti di poter passare alla linea di terapia successiva al momento della progressione. In questo contesto, la scelta della terapia di seconda linea dipende da molti fattori clinici ma anche da cosa il paziente abbia ricevuto come trattamento upfront e si orienti verso un trattamento con farmaci non crossresistenti.
Non vi è dubbio che in terra transalpina - dove la superiorità del nabpaclitaxel vs il paclitaxel classico è rimasta incerta e non ha ricevuto approvazione da parte della autorità regolatorie - la scelta favorita in prima linea sia FOLFIRINOX. Il trial GEMPAX è uno studio di fase III randomizzato open-label, disegnato per confrontare in efficacia e tossicità il trattamento con combinazione di gemcitabina e paclitaxel (80 mg/mq/w) vs sola gemcitabina in pazienti con malattia avanzata in progressione a FOLFIRINOX. La randomizzazione prevista era 2:1, endpoint primario la sopravvivenza overall; endpoint secondari erano la PFS, il tasso di risposta e la safety.
Il trial ha arruolato 211 pazienti (140 nel braccio "sperimentale" con la doppietta in seconda linea e 71 nel braccio con sola gemcitabina). Il 90% dei pazienti aveva ECOG PS 0-1 (età mediana 64 anni) e il 60% dei soggetti in entrambi i bracci aveva riportato in prima linea una PFS superiore ai sei mesi, con una tossicità di grado 1-2 residua (relata all'oxaliplatino) nel 25% dei casi.
Dopo un follow-up mediano di circa 13 mesi, la OS mediana nel braccio di combinazione era di 6.4 mesi (95%CI 5.2-7.4) versus 5.9 mesi per i pazienti trattati con sola gemcitabina (95%CI 4.6 -6.9), HR 0.87 [0.63-1.20]; P=0.4095). L'obiettivo primario dello studio, quindi, non è stato raggiunto e non si è potuta dimostrare la superiorità della terapia di combinazione vs il single-agent.
Nonostante questo si segnala una PFS mediana prolungata per la doppietta
(3.1 vs 2.0 mesi, HR 0.64, P=0.007) con un numero di risposte quadruplicato (17% vs 4%) con un modesto aumento della tossicità per i pazienti assegnati al braccio con terapia di combinazione alterasse di molto il profilo di tossicità della terapia (tasso di evenbti avversi di grado 3/4 58% vs 27%) con una maggiore incidenza - attesa - di tossicità midollare e neuropatia periferica.
Lo studio ha confrontato in seconda linea un tarttamento di combinazione con paclitaxel standard e gemcitabina vs la sola gemcitabina, non potendo dimostrare la superiore efficacia del regime di combinazione. Quale messaggio quindi ci porta?
Lo studio conferma la necessità di riflettere su quale sia il più appropriato uso sequenziale delle terapie disponibili, con l'obiettivo di usare con intelligenza i farmaci non crossresistenti per massimizzare il vantaggio in sopravvivenza del paziente con malattia avanzata.
Mentre è in corso il fine-tuning per capire quale sia la migliore terapia di combinazione da scegliere upfront per pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato e come sfruttarla (cfr NAPOLI-3 che ha confrontato la tripletta NALIRIFOX con lo standard gemcitabina/nab-paclitaxel nel trattamento di prima linea, Lancet 2023, e ALPACA trial che confronta un regime on/off in prima linea, ASCO GI 2024) si continua a ragionare su quale sia la migliore terapia di linea successiva con le evidenze attualmente disponibili (Aprile G, et al Crit Rev Oncol Hematol 2017).
La diretta applicabilità del trial GEMPAX in Italia è alta in Francia, ma modesta in altri paesi Europei dove al combinazione con gemcitabina e nabpaclitaxel è autorizzata. Inoltre, in Italia abbiamo da due mesi disponibile l'irinotecan liposomiale (NALIRI) come possibile tratamento in linea successiva da utilizzare in associazione a 5-FU/LV dopo fallimento di terapia gemcitabina-based, opzione particolarmente valida in pazienti non precedentemente trattati con irinotecano.
