- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Tumore del pancreas: bloccare la respirazione mitocondriale funziona?
Tumore del pancreas: bloccare la respirazione mitocondriale funziona?
Si studia il blocco della respirazione mitocondriale nei tumori pancreatici avanzati. L'associazione tra chemioterapia e devimistat (inibitore di piruvato deidrogenasi e alfachetoglutarato deidrogenasi) ha ottenuto risultati incoraggionati in un trial di fase I, ora con il trial AVENGER 500 si va in fase III.
Philip PA, et al. Devimistat (CPI-613) With Modified Fluorouarcil, Oxaliplatin, Irinotecan, and Leucovorin (FFX) Versus FFX for Patients With Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas: The Phase III AVENGER 500 Study. J Clin Oncol. 2024 Aug 1
Dopo i risultati dei PARP inibitori nella malattia BRCA mutatat, continua incessante la ricerca di potenziali nuovi target terapeutici per aumentare l'efficacia della chemioterapia (ancora unico storico standard di riferimento) nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico avanzato.
Ora è la volta della respirazione mitocondriale, considerato che una quota parte di cellule pancreatiche neoplastiche in coltura crescono sfruttando la glicolisi anaerobia. Interessante il farmaco devimistat (già noto come CPI-613), un inibitore specifico di piruvato deidrogenasi e alfachetoglutarato deidrogenasi, già testato in fase I in un trial monocentrico assieme a FOLFIRINOX con MTD 500 mg/mq ottenendo un buon profilo di tolleranza e un tasso di risposta del 60% nei (pochi) pazienti valutabili. I risultati dello studio sono comunque stati considerati sufficientemente validi per proseguire la sperimentazione del farmaco nei tumori pancreatci e in quyelli delle vie biliari.
Il trial di fase III globale AVENGER 500 ha arruolato pazienti non precedentemente trattati per adenocarcinoma pancreatico avanzato, ECOG PS 0-1 e malattia misurabile ed ha previsto randomizzazione a terapia standard (m FOLFIRINOX) vs la setssa chemioterapia + devimistat alla dose di 500 mg/mq gg1 e 3 del ciclo; la randomizzazione era open label. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza overall; endpoint secondari includevano la PFS, ORR, la durata della risposta (DOR), la safety e la tossicità del trattamento.
Tra i due gruppi di trattamento (standard 262 pazienti, sperimentale 266 pazienti) non vi erano sostanziali differenze al baseline.
La sopravvivenza mediana è stata di 11 mesi nel braccio con chemioterapia + devimastat vs 11.7 mesi in quello con sola chemioterapia (HR 0.95, 95%CI 0.77-1.18, p=ns) e la PFS mediana è stata anche sovrapponibile (7.8 mesi vs 8 mesi; HR 0.99, 95%CI 0.76-1.29, p=n.s.), anche dopo correzione per ECOG basale e sede di insorgenza della neoplasia primitiva.
Non si sono apprezzate marcate differenze in termini di tossicità grado 3-4 tra i due bracci di trattamento: neutropenia (29.0% vs 34.5%), diarrea (11.2% vs 19.6%), ipopotassiemia (13.1% vs 14.9%), anemia (13.9% sv 13.6%), piasrinopenia (11.6% vs 13.6%), fatigue (10.8% vs 11.5%).
I risultati del trial AVENGER 500 - studio global condotto in aperto - sono del tutto negativi e sembrano smentire che il patway di respirazione mitocondriale (pathway glicolitico) possa essere un valido target nella patologia pancreatica. La possibilità che una dose differente di farmaco possa modificare i risultati di attività è davvero minima.
I riusltati del trial AVENGER devono anche fare riflettere sull'opportunità di passare direttamente da risultati incoraggianti ottenuti in trial monocentrici di fase I con campione limitato a trial oversized prospettici di fase III con centinaia di pazienti arruolati, trial spesso costosi e deludenti.
La ricerca di terapie innovative nel carcinoma pancreatico, quindi, segna un altro passo di arresto e la patologia si conferma estremamente difficile nell'approccio terapeutico.
