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Patologia gastrointestinale
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Tumore del pancreas: la ricerca si fa in quattro
La caratterizzazione molecolare delle neoplasie è indubbiamente à la page. Il lavoro pubblicato sul più autorevole settimanale scientifico internazionale definisce 4 differenti profili del carcinoma pancreatico. Sofisticata tassonomia genomica o una finestra sulla ricerca del prossimo futuro?
Bailey P, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature 2016 Mar 3;531(7592):47-52
La ricerca di base fa passi da gigante nella caratterizzazione delle piuù comuni neoplasie: oggi disponiamo di informazioni dettagliate riguardo ai sottotipi molecolari del carcinoma gastrico, colorettale, mammario e polmonare.
Ora, anche il tumore pancreatico viene scandagliato in profondità, con un'analisi genomica integrata comprehensive che accoppia whole-genome e deep-exome sequencing, e include l'analisi del gene copy number per descrivere i meccanismi mutazionali della neoplasia e determinare quali siano gli eventi genomici di maggiore importanza nella cancerogenesi. Questa complessa analisi genica, inoltre, viene relata non solo alle caratteristiche istologiche della neoplasia, ma anche alla prognosi dei pazienti.
Sono stati caratterizzati 456 adenocarcinomi pancreatici, identificando 32 geni mutati in modo ricorrendo che è stato possibile aggregare in 10 differenti pathways molecolari.
Tra queste, ricordiamo le mutazioni di KRAS (92%), alterazioni dei checkpoint di transizione G1/S (TP53 e CDKN2A, 78%), TGF-beta signalling (SMAD 3 e SMAD4, TGF-BR1 e 2, ACVRs, 47%), modificazione degli istoni (24%), complesso SW1/SNF (14%), alterazioni di BRCA/PALB2 coinvolti nel riparo del DNA (5% germline, 12% somatiche), difetti della via di WNT (5%), e i difetti di processo dell'RNA (16%).
Il processo analitico ha portato alla definizione di quattro distinti sottotipi molecolari:
- squamoso: in modo simile ai carcinomi squamosi che si sviluppano in altri distretti, è caratterizzato da infiammazione, ipossia, pattern proliferativo, alterazione dell'asse TGF-beta e WNT, dalle presenza di alterazioni di TP63 e attivazione di MYC e dall'ipermetilazione (epigenetica). Questo sottogruppo molecolare si associa all'istologia omonima ed è prognosticamente sfavorevole.
- pancreatic progenitor: caratterizzato dalla preferenziale espressione di geni coinvolti nello sviluppo di carcinoma pancreatico in stadi precoci (FOXA2/3, PDX1, MNX1). Questo gruppo pare potere avere correlazione con lo sviluppo di diabete giovanile.
- ADEX (aberrantly differentiated endocrine exocrine): frequente upregolazione dell'apparato genico coinvolto nella attivazione di RAS, nella differenziazione esocrina (NR5A2 e RBPJL) ed endocrina (NEUROD1 e NKX2-2).
- immunogenico: il gruppo più innovativo ed interessante, si associa alla presenza di infiltrato immune peritumorale. Presenta attivazione dei geni che regolano il traffiking dei linfociti B, la presentazione antigenica, il rapporto CD4/CD8 (linfociti T) e i segnali innescati dai Toll-like receptors. Inoltre, l'adenocarcinoma pancreatico immunogenico presenta upregolazione di CTLA4 e PD1.
Senza dubbio la nuova classificazione in sottogruppi molecolari ha molti pregi: porta luce sulla patogenesi di una malattia incredibilmente eterogenea, evidenzia possibili target terapeutici e offre un ottimo background per la ricerca futura. Tuttavia, saranno necessarie validazioni prospettiche e anni di intensa ricerca prima di trasferire le acquisizioni precliniche nella pratica e tradurle quindi in beneficio per i pazienti.
E' possibile immaginare che i futuri trial clinici prevedano lo sviluppo di un farmaco specifico in un particolare sottogruppo molecolare di adenocarcinoma pancreatico, evitando di diluire l'efficacia nella ricerca di un blockbuster universale e mirando invece a massimizzare il beneficio di una molecola innovativa nei pazienti con malattia maggiormente responsiva. La collaborazione tra accademia e industria che tutti auspichiamo (aculei permettendo).
Una nota a latere. Per evitare confusione, andrebbe perseguita maggiore chiarezza nelle definizioni dei sottogruppi, illustrate le sovrapposizioni con le classificazioni precedenti e spiegati i potenziali vantaggi della nuova tassonomia molecolare. Nel 2011, i sottotipi molecolari sembravano essere tre: classical, quasimesenchymal e exocrine-like (Collisson EA, et al. Nat Med 2011). Un anno fa, un'analisi di whole-genome sequencing e copy number variation pubblicata sulla stessa rivista definiva gli adenocarcinomi pancreatici come "stable, locally rearranged, scattered o unstable" in base alle variazioni della struttura cromosomica (Waddell N, et al. Nature 2015).
E un plauso particolare ai colleghi di Verona, meritevoli coautori della prestigiosa pubblicazione.
