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Patologia gastrointestinale
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Tumore del retto e Total Neoadjuvant Treatment (TNT): il progresso è esplosivo
I dati del trial randomizzato PRODIGE 23, da leggere tenendo a mente quelli dello studio RAPIDO, offrono uno spunto di riflessione sul cambiamento nella strategia di cura per pazienti con tumore del retto localizzato. L'era del Total Neoadjuvant Treatment (TNT) è già iniziata. E sembra essere esplosiva.
Conroy T, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021, epub Apr 13th
Negli ultimi 20 anni il tumore del retto localizzato - paradigma di neoplasia che richiede un approccio iniziale multidisciplinare - ha avuto come standard terapeutico il trattamento radiocehmioterapico preoperatorio seguito da chirurgia con TME. Questa sequenza terapeutica consente di ottenere un tasso di ricadute locali di circa il 5%, sebbene il rischio di ricaduta rimanga superiore al 30% e la sopravvivenza a 5 anni attorno al 75%.
Negli ultimi 5 anni le evidenze hanno supportato almeno tre punti:
1) in caso di risposta completa al trattamento preoperatorio è ragionevole proporre watch-and-wait
2) vanno ben definite le misure di outcome per il trattamento multimodale (cfr anche Fokas E, et al. Lancet Oncol 2020)
3) il beneficio più consistente si ha nella fase precedente all'intervento chirurgico. Si tende quindi a intensificare nella parte chemioterapica e se possibile a depotenziare in quella di radioterapia, portando quindi l'intero trattamento oncologico nel tempo preoperatorio. Questa variazione prende il nome di total neoadjuvant treatment (TNT).
Recenti evidenze hanno chiarito la fattibilità clinica e la maggior efficacia di un approccio totalmente neoadiuvante nel trattamento del tumore del retto localmente avanzato.
Lo studio di fase III randomizzata (trial RAPIDO - Bahadoer RR, et al. Lancet Oncol 2021) ha evidenziato un maggior beneficio per la TNT rispetto a un trattamento standard di chemioRT preoperatoria, chirurgia radicale con total mesorectal excision (TME) +/- chemioterapia adiuvante (la scelta era opzionale). In questo trial il trattamento sperimentale prevedeva la radioterapia short-course seguita da chemioterapia di consolidamento con CAPOX/FOLFOX per 4 mesi e TME.
Il trial PRODIGE 23, condotto in 35 centri oncologici francesi, si propone di verificare se il trattamento preoperatorio con chemioterapia di induzione (FOLFIRINOX per 6 cicli) seguito da chemioRT long-course (50 Gy con capecitabina concomitante a dosi radiosensibilizzanti), TME e terapia adiuvante a base di fluoropirimidine per ulteriori 3 mesi fosse superiore alla terapia standard (CTRT > TME > chemioterapia adiuvante con fluoropirimidina per 6 mesi).
I pazienti eleggibili avevano adenocarcinoma situato inferiormente ai 15 cm dal margine anale, cT3/cT4 ovvero cN+ (obbligatoria RMN e in caso di cT3N0 conferma con ecoendoscopia), PS 0-1 ed età inferiore ai 75 anni.
Endpoint primario dello studio era la DFS a 3 anni nella popolazione intention-to-treat. Lo studio mirava a raggiungere un incremento di 10 punti aasoluti in DFS a tre anni a favore del braccio sperimentale (stimata essere 85% vs 75%).
Sono stati randomizzati 461 pazienti (231 al braccio sperimentale vs 230 in quello standard) in 5 anni.
La maggior parte dei pazienti avevano PS basale 0 (80%), cT3 (80%), cN1 (65%) e predizione di margini radiali superiori a 1 mm (60%), senza differenze tra i due bracci di allocazione.
Dopo un follow-up mediano di circa 4 anni, si conferma il vantaggio per il trattamento preoperatorio intensificato con un tasso di DFS a tre anni del 76% vs 69% (stratified HR 0.69, 95%CI 0.49-0.97, p=0.034), con una tossicità complessivamente limitata in termini di neutropenia severa (17%) e diarrea G3-G4 (10%).
Si confermava anche il vantaggio in risposta patologica completa per il braccio sperimentale (ypT0 ypN0 28% vs 12%, p<0.001) sebbene non vi fossero differenze in termini di sopravvivenza overall (endpoint secondari)
Da notare, inoltre, che la differente chemioterapia postoperatoria, fluoropirimidina senza o con oxaliplatino, ha permesso di ridurre notevolmente la neurotossicità sensoriale periferica determinata dall'oxaliplatino (12% nel braccio sperimentale vs 21% in quello standard).
Nel tenere a mente il limitato ruolo della chemioterapia postoperatoria in questa patologia, lo studio dimostra che un trattamento preoperatorio intensificato (FOLFIRINOX seguito da chemioRT e chirurgia) prolunga in modo significativo la DFS rispetto alla terapia standard.
Il trial PRODIGE 23, quindi, contribuisce insieme al RAPIDO all'insieme di dati che portano in evidenza la TNT come nuova frontiera nei tumori localizzati del retto.
La DFS è un buon endpoint per questo studio? Diciamo di si. Misurata come tempo tra la randomizzazione e il primo evento tra ricaduta locale, sistemica, seconda neoplasia o morte (per qualsiasi causa), il tasso di DFS a tre anni si è dimostrato un buon endpoint surrogato di sopravvivenza overall a 5 anni (almeno nei tumori del colon) e l'impatto della chemioterapia postoperatoria nella patologia rettale è dibattuto. Sarebbe poi molto complesso vedere diferenze in sopravvivenza overall, considerato il numeo di trattamenti efficaci potizzabili per un paziente con tumore del retto in stadio IV.
In entrambi i bracci di trattamento del PRODIGE 23 si è osservato un tasso di DFS a tre anni inferiore all'atteso, ma sottolineaiamo che il 92% dei pazienti inclusi avevano un T basale superiore a T3a.
Inoltre, la compliance alla chemioterapia intensificata è stata buona, con una tossicità limitata (oltre il 90% dei pazienti hanno completato i 6 cicli previsti) e senza compromissione della chance di chirurgia o della sua morbilità. Nel braccio standard si sono egistrate 5 morti nel mese del postoperatorio (4 eventi cradiovascolari maggiori, 1 suicidio), non è chiaro se l'assenza di morti cardiovascolari postoperatorie nel braccio sperimentale sia legato a un più accurato studio della funzionalità cardiaca in questi pazienti.
I dati del PRODIGE 23 sono da leggere assieme a quelli del trial RAPIDO, che ha dimostrato la superiorità della combinazione di RT short-course seguita da chemioterapia di consolidamento con fluoropirimidina e oxaliplatino per 4 mesi e TME (vs lo standard) in termini di riduzione di treatment-related disease failures a 3 anni e di probabilità di metastasi a distanza.
E la ricerca italiana fa un passo avanti, con il disegno dello studio ShorTrip proposto dal GONO: un fase II a braccio singolo che si propone di contaminare le due novità nell'epoca del TNT: chemioRT short-course seguita da un consolidamento con FOLFOXIRI ("alla Falcone", per intenderci) prima della TME.
