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Patologia gastrointestinale
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Tumore gastrico avanzato: a chi non fare la chemio preferendo la doppia immunoterapia?
EMA ha approvato l'uso upfront di nivolumab e chemioterapia per pazienti con carcinoma gastrico avanzato HER2 negativo sulla base dei risultati del trial CheckMate 649. Un anno dopo è pubblicato il report del terzo braccio dello studio, in cui i pazienti ricevevano nivolumab con ipilimumab (senza chemioterapia).
Shitara K, Ajani JA, Moehler M, Garrido M, Gallardo C, Shen L, Yamaguchi K, Wyrwicz L, Skoczylas T, Bragagnoli AC, Liu T, Tehfe M, Elimova E, Bruges R, Zander T, de Azevedo S, Kowalyszyn R, Pazo-Cid R, Schenker M, Cleary JM, Yanez P, Feeney K, Karamouzis MV, Poulart V, Lei M, Xiao H, Kondo K, Li M, Janjigian YY. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022 Mar;603(7903):942-948.
Il 2021 sarà ricordato come un anno rivoluzionario per l'immunoterapia nel trattamento di prima linea del carcinoma gastrico.
A inizio estate è pubblicato in esteso il trial CheckMate 649 (Janjigian YY, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021) che testa in prima linea la combinazione di chemioterapia con o senza nivolumab in pazienti con malattia avanzata HER2 negativa. A fine anno appare la prima analisi del KEYNOTE-811 (Janjigian YY, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature 2021) che testa la combinazione di chemioterapia, trastuzumab e pembrolizumab in pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 positivo.
Sulla base del primo studio - che dimostrava un vantaggio in efficacia per la combinazione sia in termini di OS che di PFS e una buona tollerabilità - le autorità regolatorie internazionali hanno rapidamente approvato il farmaco. Infatti, nell'indicazione dell'EMA si legge che il prodotto "in associazione a chemioterapia di combinazione a base di fluoropirimidina e platino è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago, HER2 negativo, avanzato o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5".
Tuttavia, il trial CheckMate 649 aveva anche un terzo braccio, nel quale i pazienti erano randomizzati a ricevere ipilimumab e nivolumab, braccio precocemente interrotto su indicazione del DMC a causa di un eccesso di tossicità. In questo lavoro, recentemente pubblicato su Nature - rivista che ora da spazio anche a trial clinici - sono presentati i dati di efficacia della combinazione con doppia immunoterapia ed i risultati in tossicità; inoltre è riportato un update dei dati di efficacia del trattamento di combinazione chemio-immuno con un follow-up più maturo (24 mesi +).
Ad un follow-up più maturo rispetto alla pubblicazione iniziale, i risultati del vantaggio della combinazione di nivolumab e chemioterapia vs la sola chemioterapia continuano ad essere solidi: HR 0.70 (95%CI 0.61-0.81) a favore del trattamento di combinazione per pazienti con PD-L1 CPS >5 con una median OS 14.4 mesi vs 11.1 mesi; un vantaggio simile si ripropone anche per la durata della risposta che vede un incremento di quasi tre mesi (mDOR 9.7 mesi vs 7 mesi).
I dati per la combinazione di ipilimumab e nivolumab vs chemioterapia non sono invece altrettanto convincenti. Le curve di sopravvivenza (stime KM) nella popolazione con PD-L1 CPS >5 si incrociano: median OS 11.2 mesi per il trattamento sperimentale vs 11.6 mesi per la chemioterapia (HR 0.89), con una maggiore perdita di pazienti nei primi 12 mesi nel braccio di doppia immunoterapia, sebbene la chance di essere in vita a lungo termine sia di un 12% assoluto maggiore in chi riceveva nivolumab + ipilimumab.
L'effetto di incrocio delle curve è ancora più marcato quando si guarda il grafico relativo alla PFS.
Si osserva inoltre nei pazienti randomizzati alla doppia imunoterapia un 23% di eventi avversi seri grado 3-4 e un 17% di eventi avversi chge hanno portato alla discontinuazione del trattamento.
Quale è il messaggio di questa nuova pubblicazione riguardante i dati del trial randomizzato CheckMate 649?
1. E' confermato a lungo termine (follow-up minimo 24+ mesi) il vantaggio in OS e PFS del trattamento di combinazione di nivolumab e chemioterapia vs la sola chemioterapia: la magnitudine del beneficio rimane invariata con un follow-up più maturo e questo è il nuovo gold standard per pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato HER2 negativo.
2. I dati sulla combinazione di ipilimumab e nivolumab non sono particolarmente convincenti. Per chi allora sarebe mai indicata questa strategia in prima linea? Probabilmente, l'unica indicazione clinica che potrà avere questa nuova associazione sarà nei pazienti con una controindicazione maggiore al trattamento chemioterapico sistemico (es: neuropatia residua, ricaduta precoce dopo adiuvante, deficit di DPD...) ma simultaneamente un performance status sufficiente per poter tollerare un regime non scevro da tossicità. Ammesso (e non concesso) EMA approvi la nuova terapia in questo stesso setting....
