- Sei qui:
-
Home
-
Patologia gastrointestinale
- Tumore rettale localmente avanzato: la radioterapia non è più necessaria?
Tumore rettale localmente avanzato: la radioterapia non è più necessaria?
Obiettivo del trial randomizzato PROSPECT era quello di valutare se per pazienti con adenocarcinoma del retto localmente avanzato la sola chemioterapia (FOLFOX) potesse sostituire la chemioradioterapia preoperatoria. Risultati presentati ad ASCO 2023 e simultanemente pubblicati sul N Engl J Med.
Schrag D, Shi Q, Weiser MR, Gollub MJ, Saltz LB, Musher BL, Goldberg J, Al Baghdadi T, Goodman KA, McWilliams RR, Farma JM, George TJ, Kennecke HF, Shergill A, Montemurro M, Nelson GD, Colgrove B, Gordon V, Venook AP, O'Reilly EM, Meyerhardt JA, Dueck AC, Basch E, Chang GJ, Mamon HJ. Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 4.
La radiochemioterapia per il trattamento locale del carcinoma del retto ha una lunga storia con diverse evoluzioni fondate su robusti trial randomizzati: stabilita come standard terapeutico negli anni 90, dai primi anni 2000 è stata anticipata al setting preoperatorio dove otteneva minore tossicità e maggiore efficacia, per infine essere integrata in sequenza ad uno schema contenente oxaliplatino.
Non era tuttavia noto se la sola chemioterapia con uno schema a due farmaci (FOLFOX) potesse integralmente sostituire il trattamento chemioRT preoperatorio, rendendolo sostanzialmente superfluo. Esattamente con questa filosofia è stato disegnato PROSPECT, un trial di fase III randomizzato di non inferiorità che mirava a stabilire l'equiefficacia in DFS - endpoint primario della sperimentazione - di FOLFOX (6 cicli) vs chemioRT standard.
La non inferiorità del trattamento antiblastico esclusico era confermata qualora il limite superiore del 2-sided 90.2% intervallo di confidenza dell'HR per ricorrenza o morte fosse inferiore a 1.3; questo limite era considerato accettabile.
Erano inclusi pazienti con adenocarcinoma T2N+ ovvero T3 (indipendetemente da N). Va tuttavia notato che tra i criteri di esclusione vi erano i tumori T4 ovvero tumori T2-T3 con oltre tre linfonodi di asse minore >10mm ovvero pazienti con tumore entro i 3 millimetri dal margine radiale all'imaging preoperatorio.
Nel caso in cui il paziente non riportasse uno shrinkage di almeno il 20% ovvero fosse lo schema antiblastico a due farmaci fosse stato interrotto per intolleranza o tossicità il paziente procedeva alla chemioRT tradizionale preoperatoria.
Sono stati randomizzati nell'arco di 6 anni (giugno 2012 - dicembre 2018) 1194 pazienti, dei quali 1128 hanno iniziato la terapia (585 nel braccio con FOLFOX vs 543 nel braccio standard di chemioRT). Quasi tutti i pazienti erano nordamericani (90%), con età mediana di 57 anni e per due terzi di genere maschile. Il numero dei pazienti che hanno discontinuato il trattamento assegnato è stato di 55 nel braccio con FOLFOX vs 40 in quello con chemioradioterapia.
Dopo un follow-up mediano di 58 mesi il trattamento con FOLFOX preoperatorio si è dimostrato NON INFERIORE alla chemioRT tradizionale per la disease-free survival (HR 0.92; 90.2%CI 0-74-1.14, p=0.005 per noninferiorità).
La DFS a 5 anni eara del 80.8% nel braccio sperimentale (95% CI 77.9-83.7) vs 78.6% in quello standard (95%CI 75.4-81.8). In accordo a questo dato i due gruppi di pazienti avevano simile rischio di morte (HR per OS 1.04; 95%CI 0.74-1.44) e di ricaduta locale (HR 1.18; 95%CI 0.44-3.16).
53 pazienti randomizzati al braccio con FOLFOX hanno poi ricevuto radiochemioterapia preoperatoria (9%) e 8 chemioRT postoperatoria (1.4%).
Da segnalare che nella fase postoperatoria il 75% dei pazienti randomizzati al braccio sperimentale hanno proseguito con chemioterapia adiuvante (quasi sempre con FOLFOX), nel gruppo randomizzato alla chemioRT preoperatoria il 78% dei pazienti ha ricevuto terapia postoperatoria.
Il trial è positivo e porta un messaggio chiaro e rapidamente traslabile alla pratica clinica: nei pazienti con adenocarcinoma del retto T2N+ ovvero T3 la chemioterapia preoperatoria con FOLFOX per tre mesi è equiefficace alla chemioradioterapia.
Il limitato numero di recidive locali in pazienti randomizzati alla terapia preoperatoria con FOLFOX dimostra che lo storico vantaggio della radioterapia nel controllo locale di malattia (meno recidive locali) sia ora stato superato dall'uso di trattamenti sistemici più attivi e chirurgie maggiormente adeguate (TME), ovviando all'uso indiscriminato dell'irradiazione pelvica.
Certo questo non significa che il ruolo della radioterapia sia escluso completamente (i pazienti con oltre 4 linfonodi o i T4 erano esclusi), ma nei pazienti con malattia T2N+ ovvero T3 N0/N1 le possibili alternative di trattamento possono ora essere discusse con il paziente.
Inoltre i dati di safety e tossicità sono stati simultanemante pubblicati in un secondo recente paper (Basch E, et al. Patient-Reported Outcomes During and After Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer in the PROSPECT Trial (Alliance N1048). J Clin Oncol. 2023 Jun 4) dimostrando che durante il trattamento i profili di tossicità delle due strategie erano differenti (minori tassi di diarrea e migliore funzione intestinale con FOLFOX, minore perdita di appetito, costipazione, disfagia, fatigue, mucosite con ChemioRT) e che a 12 mesi dopo la chirurgia i pazienti randomizzati al braccio sperimentale avevano meno fatigue, meno neurotossicità e migliore funzione sessuale.
Rimane anche da indagare il tema della fertilità nelle donne in età premenopausale.
La nuova evidenza deve essere tuttavia letta assieme ai dati del trial RAPIDO (short course RT + CAPOX vs chemioRT tradizionale preoperatoria) e deve essere atteso il follow-up a lungo termine del trattamento alternativo.
