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Patologia gastrointestinale
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Tumori del colon BRAF mutati: abbiamo un’ANCHOR di salvezza?
Mentre si aspettano i dati del trial Breakwater - che testa encorafenib e cetuximab in prima linea – arrivano i risultati di ANCHOR CRC uno studio fase II a braccio singolo che mira a valutare efficacia e sicurezza di encorafenib, binimetinib e cetuximab in pazienti con mCRC BRAF muatato.
Van Cutsem E, Taieb J, Yaeger R, Yoshino T, Grothey A, Maiello E, Elez E, Dekervel J, Ross P, Ruiz-Casado A, Graham J, Kato T, Ruffinelli JC, André T, Carrière Roussel E, Klauck I, Groc M, Vedovato JC, Tabernero J. ANCHOR CRC: Results From a Single-Arm, Phase II Study of Encorafenib Plus Binimetinib and Cetuximab in Previously Untreated BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2023 Feb 10:JCO2201693. doi: 10.1200/JCO.22.01693. Epub ahead of print
La terapia dei pazienti con neoplasia colorettale BRAF mutata su V600E (10% del totale) ha avuto una svolta nella seconda linea con la pubblicazione dello studio BEACON, un trial di fase III randomizzato che ha dimostrato come la terapia biologica con doppietta (encorafenib e cetuximab) o tripletta (encorafenib, binimetinib e cetuximab) dia risultati superiori alla chemioterapia in pazienti pretrattati.
Nella attesa di avere i dati degli studi randomizzati condotti in prima linea, sono pubblicati in extenso i risultati del trial ANCHOR, un fase II multicentrico a singolo braccio in cui pazienti con carcinoma colorettale metastatico non resecabile BRAF mutato erano trattai con la tripletta di biologici encorafenib, binimetinib e cetuximab. La schedula di ytrartamento prevedeva encorafenib 300/die, binimetinib 45 mg bid in un ciclo di 28 giorni combinati a cetuximab 400 ev mg/m2 al giorno 1 del primo ciclo, poi 250 mg/m2 settimanali 500 mg/m2 ogni 2 settimane a partiore dal ciclo 8.
Endpoint primario della sperimentazione era il tasso di risposte. Gli endpoint secondari includevano la revisione centralizzata della risposta, la PFS, la sopravvivenza overall, la QoL e la safety.
Il tasso di risposte nei 95 pazienti arruolati (età mediana di 63 anni, prevalenza di genere femminile, 60% dei casi tumore localizzato al colon di destra) era del 47% (95%CI 37-58%) facendo raggiungere l’endpoint primario considerato che lo studio sarebbe stato considerato positivo qualora il limite inferiore dell’intervallo di confidenza fosse stato maggiore del 30%.
La sopravvivenza mediana senza progressione è stata di circa 6 mesi, la median OS di 18.3 mesi, con una stima del 30% di pazienti vivi a due anni. oltre la metà dei pazienti ha ricevuta almeno una seconda linea terapoeutica. Il trattamento, inoltre è stato discretamente tollerato senza effetti collaterali inattesi, con una minoranza di pazienti per i quali si registrava rtossicità di grado 3 o superiore.
Il trial ANCHOR, sebbene sia uno studio che non prevedeva randomizzazione condotto in centri ad alta expertise, è la prima sperimentazione clinica che testa la combinazione di biologici (senza chemioterapia) in prima linea in questa popolazione di pazienti, molecolarmente selezionata e prognosticamente sfavorita.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario con un tasso di risposte che sfiora il 50% ed è in linea con quanto dimostrato dal trial BEACON che ha randomizzato pazienti pretrattati con una simile combinazione di biologici.
Dove si va ora?
Al momento attuale il 70% dei pazienti con CRC BRAF mutato in stadio IV sono MSS e ricevono upfront chemioterapia (tripletta +/- bevacizumab), ma nel prossimo futuro la combinazione di biologici potrebbe farsi strada anche in questo setting. Almeno nell'attesa dei risultati del BREAKWATER che testa la combinazione di biologici in prima linea.
Invece, per il restante 30% dei pazienti con mutazione di BRAF (quelli con MSI-H/dMMR) la attuale prima opzione è l'immunoterapia, lasciando i biologici in seconda linea. Anche in questo caso, tuttavia, i risultati del trial SEAMARK - un fase II randomizzato che confronta in questa popolazione l'immunoterapia con pembrolizumab vs l'immunoteraopico combinato alla doppietta di biologici (encorafenib 300 mg qd + cetuximab 500 mg/mq q14) - potrebb cambiare lo scenario di trattamento.
