Patologia gastrointestinale
Giovedì, 17 Dicembre 2020

Tumori della colecisti: quale chemioterapia in seconda linea?

A cura di Giuseppe Aprile

Mentre in Europa si va sviluppando la linea di ricerca sulle terapie target e quella sull'immunoterapia, in altre aree geografiche ci si interrogano su quale sia il miglior trattamento di seconda linea per pazienti che hanno fallito gemcitabina e cisplatino. 

Ramaswamy A, et al. Efficacy of Capecitabine Plus Irinotecan vs Irinotecan Monotherapy as Second-line Treatment in Patients With Advanced Gallbladder CancerA Multicenter Phase 2 Randomized Clinical Trial (GB-SELECT). JAMA Oncol. Published online December 03, 2020. 

Nell'ultimo decennio, dopo il trattamento standard di prima linea con la combinazione di gemcitabina e cisplatino (ABC-02 trial; Valle J et al. N Engl J Med 2010) non è ben definito quale sia la migliore terapia di salvataggio per pazienti con neoplasia biliare avanzata, sebbene il successivo ABC-06 abbia dimostrato un modesto vantaggio per FOLFOX vs la sola terapia sintomatica. 
Nonostante questa incertezza, vi è una certa concordanza internazionale nell'utilizzo di fluoropirimidina orale o endovenosa, talvolta combinata all'irinotecano, per meccanismi di non cross-resistenza con i chemioterapici utilizzati in prima battuta. 
 
Mentre fino a poco tempo fa era interessante una descrizione del panorama prescrittivo scelto per pazienti pretrattati (Fornaro L, et al. Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer progressed to first-lineplatinum-gemcitabine combination: amulticenter survey and pooled analysiswith published data, J Exp Clin Cancer Res 2005), la ricerca Europea e Nordamericana ha ora voltato pagina, almeno nei colangiocarcinomi localizzati anatomicamente in sede intraepatica. Infatti, si è recentemente osservato un crescente interesse per una approfondita caratterizzazione molecolare con test genetici o con whole genome sequencing, che ha portato a risultati di tutto rispetto quando viene intercettata una specifica alterazione del gene FGFR2 o del IDH2 e a spunti di ricerca sperimentali con immunoterapici o HER2 inibitori.
In altre aree geografiche - evidentemente meno all'avanguardia - rimane interessante capire quale sia il trattamento potenzialmente migliore da offrire come terapia di salvataggio.
La neoplasia colecistica, tuttavia, si differenzia dal resto dei tumori delle vie biliari per specifiche caratteristiche cliniche e aberrazioni molecolari.
 
Lo studio indiano GB-SELECT è un trial di fase II randomizzato open label che si è posto l'obiettivo di valutare se la combinazione di fluoropirimidina orale e irinotecan fosse superiore al solo irinotecan in pazienti con carcinoma della colecisti avanzato con età inferiore ai 70 anni, ECOG PS 0-1 e funzionalità d'organo mantenuta. Era prevista una randomizzazione 1:1 con endpoint primario dello studio la chance di sopravvivenza a sei mesi, con un sample-size calcolato di circa 100 pazienti per valutare un incremento di probabilità di OS a sei mesi da 55% a 70% con la combinazione (errore alfa 0.1, potenza 80%). Lo studio prevedeva anche la somministrazione di questionari di QOL (FACT-Hep) ogni 6-8 settimane.
Sono stati valutati circa 150 pazienti e 98 di essi sono stati randomizzati nello studio di fase II. I dati sono pubblicati con un follow-up mediano di 7.5 mesi (range 4.2-20.3 mesi). 
 
Non si sono registrate differenze significative tra i due bracci di trattamento nel numero di decessi a sei mesi (35 vs 34), nella probabilità di sopravvivenza a sei mesi (38.4% vs 54%) né nella sopravvivenza mediana (5.2 mesi vs 6.3 mesi), HR 0.98, 95%CI 0.61-1.57, p=0.93.
 
Nemmeno nella valutazione della QOL i due gruppi differivano in modo sostanziale.
 
Come atteso, il trattamento con due antiblastici era maggiormente tossico, con un più elevato numero di pazienti che richiedevano modificazioni di dose nel braccio di combinazione.
Lo studio indica che un trattamento di combinazione con fluoropirimidina orale e irinotecan endovenoso non è superiore al solo irinotecan somministrato ev in pazienti con tumore della colecisti pretrattati.
 
Sebbene vada riconosciuto il merito della caparbietà nel disegnare e condurre a termine uno studio per soli pazienti con neoplasia della colecisti, sono davvero molti i limiti della sperimentazione, che ne rendono quasi sorprendente la pubblicazione su una rivista internazionale con un elevato impact factor.
Tra questi, la numerosità campionaria limitata, la schedula di trattamento non convenzionale (1700 mg/mq di capecitabina associati a 200 mg/mq di irinotecan), l'assenza di dosaggio basale della DPD (che avrebbe potuto impattare sulla tossicità nel braccio di combinazione ma non nell'altro), l'assenza di informazioni sulle sedi di malattia e il corto follow-up mediano inferiore a otto mesi.
 
La sopravvivenza mediana, in ogni caso, è molto simile a quanti riportato nel trial ABC-06 (Lamarca A, et al, J Clin Oncol 2019) in cui il 20% dei pazienti randomizzati avevano malattia a partenza colecistica e nell'esperienza italiana già pubblicata a primo nome dal neoeletto presidente del GICO, gruppo italiano colangiocarcinomi (Fornaro L, et al. J Exp Clin Cancer Res 2005).