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Patologia gastrointestinale
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Un sogno o un incubo?
DREAM, il primo studio randomizzato che testa la combinazione di due biologici nella strategia di mantenimento del paziente con carcinoma colorettale avazato, apre inquietanti quesiti clinici e biologici. Dormiremo sonni tranquilli?
Tournigand C, et al. Bevacizumab with or without erlotinib as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015, epub ahead of print 14 Oct.
La terapia di mantenimento è certamente un tema caldo in oncologia gastrointestinale e molti sono le recenti produzioni scientifiche in questo ambito.
La ricerca sta orientando la scelta clinica verso una terapia iniziale con antiangiogenico seguita da una terapia di mantenimento che prevede la prosecuzione del bevacizumab con una terapia depotenziata (solo fluoropirimidina).
La sinergia della combinazione di erlotinib e bevacizumab è sostenuta non solo da studi preclinici su xenograft o modelli murini (Naumov GN, et al. Clin Cancer Res 2009; Poindessous V, et al. Clin Cancer Res 2011), ma anche dallo studio BOND-2 (Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2007).
In questo complesso contesto culturale è stato disegnato dal gruppo francese GERCOR lo studio randomizzato DREAM-OPTIMOX3 che ha randomizzato 446 pazienti con malattia colorettale avanzata controllata dopo una prima linea con chemioterapia e bevacizumab a ricevere solo bevacizumab (7.5 mg/kg/settimana ogni 3 settimane) ovvero lo stesso antiangiogenico combinato a erlotinib (150 mg/die) fino a progressione.
I pazienti arruolati avevano un’età inferiore a 80 anni, ECOG PS 0-2, malattia misurabile e non resecabile, buona funzionalità d’organo e potevano aver ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante.
Da notare che un importante emendamento (divenuto operativo nel gennaio 2009, a 2 anni dall’inizio dello studio) ha modificato:
- la durata della chemioterapia di induzione (da 3 a 6 mesi, possibile depotenziare omettendo oxaliplatino dopo i primi 3 mesi)
- il tipo di chemioterapia di induzione (incluso anche FOLFIRI e bevacizumab)
- i fattori di stratificazione (incluso ora, tra gli altri, anche KRAS)
Endpoint primario dello studio era la PFS dal momento della randomizzazione; il disegno statistico prevedeva un incremento di PFS mediana di due mesi per il braccio sperimentale (da 4.5 mesi con solo bevacizumab a 6.5 mesi con bevacizumab + erlotinib).
L’analisi statistica finale è stata condotta dopo un follow-up mediano di circa 50 mesi (51 nel braccio standard, 48.3 in quello sperimentale).
La PFS mediana, endpoint primario, era 5.4 mesi per pazienti esposti al mantenimento di combinazione (95%CI 4.3-6.2) vs 4.9 mesi per quelli che proseguivano con solo bevacizumab (95%CI 4.1-5.7), stratified HR 0.81, 95%CI 0.66-1.01, p=0.059; unstratified HR 0.78, 95%CI 0.68-0.96, p=0.019.
La OS mediana era di quasi 3 mesi superiore nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo (24.9 mesi vs 22.1 mesi, stratified HR 0.79, 95%CI 0.63-0.99, p=0.036; unstratified HR 0.79, 95%CI 0.64-0.98, p=0.035). Tale interessante vantaggio non era influenzato dallo stato mutazionale di KRAS.
Come atteso, si è registrata una maggiore tossicità severa nel braccio sperimentale in termini di skin rash (21% vs 0%), diarrea (10% vs 1%) e astenia (5% vs 1%).
Gli autori terminano la pubblicazione suggerendo la combinazione di antiangiogenico e erlotinib come una nuova possibilità di mantenimento (senza chemioterapia) per i pazienti con carcinoma colorettale avanzato che hanno ricevuto inizialmente un trattamento con bevacizuamb.
In verità, lo studio offre più domande che risposte:
1. PFS mediana, endpoint primario, prolungata di 18 giorni. HR 0.81 con intervalli di confidenza che crossano l’unità e p non significativa (0.059) nella analisi stratificata (indicata dagli autori come l’analisi primaria), anche ricordando la modifica dei fattori di stratificazione avvenuta in corso d’opera. Con questi dati e immaginando la possibile rilevanza del dato nella pratica clinica, dobbiamo davvero considerare DREAM uno studio positivo?
2. come valutare il significativo incremento in OS mediana pari a 2.8 mesi (endpoint secondario, come nello studio FIRE3) per la combinazione di erlotinib e bevacizumab, peraltro ottenuto anche in pazienti con mutazione di KRAS? Ricordiamo che lo studio non aveva un’adeguata potenza statistica per osservare differenze in sopravvivenza overall.
3. come misurare l’impatto del trattamento sperimentale sulla qualità di vita? Il punto è cruciale per una terapia di mantenimento, ma i dati erano valutabili in solo il 23% dei pazienti arruolati nello studio.
4. un mantenimento con terapia di combinazione potrebbe mai avere una cost-effectiveness favorevole e costituire un valore aggiunto per i nostri pazienti?
