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Patologia gastrointestinale
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VolHERe è potere.
La caparbietà di un team italiano che ha sempre creduto nel blocco di HER2 per il trattamento del carcinoma colorettale con alta espressione del target. Risultati importanti e un altro passo avanti nell'oncologia di precisione.
Siena S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; epub ahead of print, May 4.
L'affascinante storia dell'inibizione di HER2 nei tumori del colon dura da molti anni e probabilmente non ha ancora avuto una appropriata ricaduta sulla pratica clinica.
Nella seconda metà degli anni 90 l'evidenza che esistono tumori colorettali con espressione di HER2. Dieci anni fa le prove di laboratorio di laboratorio, quando si dimostra che l'amplificazione di HER2 costituisce uno dei meccanismi di resistenza agli inibitori di EGFR (Bertotti et al, Cancer Discov 2011). Nei tumori colorettali avanzati la probabilità di amplificazione di HER2 - che di norma si attesta al 3% - cresce con la maggior selezione genica, arrivando a superare il 30% negli xenopazienti quadrupli negativi. Negli esperimenti di preclinica, inoltre, è stata dimostrata la sinergia di trastuzumab e lapatinib negli xenopazienti con malattia HER2 positiva.
Poi, arrivano le evidenze cliniche:
Lo studio HERACLES-A, un fase 2 a singolo braccio in cui 27 pazienti pretrattati ricevono la combinazione con doppio blocco di HER2, dimostra un tasso di risposta: 30% con durata mediana della risposta di 38 settimane e un controllo di malattia nel 60% dei casi (Sartore-Bianchi A, et al. Lancet Oncol 2016; Tosi F, et al. Clin Colorectal cancer 2020), con un alert sulle possibili localizzazioni encefaliche (Sartore-Bianchi A, et al. JAMA Oncol 2020) e il chiarimento sulla modalità di refertazione di HER2 positività (Valtorta E, et al. Mod Pathol 2015).
Il trial MyPathway in cui si testa la combinazione di trastuzumab e pertuzumab (32% di risposta, , sebbene non confermato dallo studio HERACLES-B che combina pertuzumab a TDM-1 con un tasso di risposta di circa il 10% (Sartore-Bianchi A, et al. ESMO Open 2020).
Ora entra in gioco il trastuzumab deruxtecan (DS-8201), una molecola costituita da un coniugato di un anticorpo monoclonale umanizzato HER-2 inibitore e un inibitore citotossico della topoisomerasi I. Le due parti del farmaco sono congiunte da un linker tertapeptidico che risulta stabile nel plasma, ma facilmente clivabile dagli enzimi lisosomiali dopo l'internalizazzione nella cellula tumorale, con il vantaggio di essere attivo anche in presenza di bassa espressione di HER-2.
La molecola ha stabilito nuovi paradigmi in patologie HER2 poitive (tumori mammari e gastrici, in particolare).
Il trial DESTINY-CRC01 è un trial di fase 2 open che arruola in tre coorti, definite in base all'espressione del target, pazienti con CRC avanzato RAS e BRAF WT, pretrattati, con ECOG PS 0-1. La coorte certamente di maggiore interesse è la A, in cui entrano pazienti con neoplasia HER2 IHC 3+ ovvero IHC 2+ e ISH positiva.
Il trattamento è costituito da 6,4 mg/kg di trastuzumab deruxtecan somministrato ev ogni tre settimane fino a progrssione, intolleranza, rifiuto o decesso. Endpoint primario dello studio è il tasso di risposte nella coorte A, con imaging rivisto in cieco centralmente.
Lo studio ha complessivamente incluso 78 pazienti (53 nella coorte A; 7 nella coorte B che includeva pazienti con neoplasia HER2 IHC2+ ma senza amplificazione genica; 18 nella coorte C che includeva neoplasie IHC 1+).
L'origine della popolazione era europea in oltre la metà dei casi, con una mediana di linee precedenti pari a 4 (ivi inclusa la precedente esposizione a HER2 inibitori in 7 casi).
Per la coorte A è stato verificato un tasso di risposte del 45% (95%CI 31.6-59.6) al follow-up mediano di circa sei mesi. Quasi tutte le risposte sono state segnalate in pazienti con espressione immunoistochimica 3+ (RR 57% per HER2 3+ vs 8% negli HER2 2+ con ISH+).
L'effetto del trattamento era indipendente dall'aver precedentemente ricevuto trifluridina-tipiracil, regorafenib o entrambi i farmaci.
Notevole anche in questo setting la PFS mediana di 7 mesi.
Tra le tossicità si segnalano le problematiche ematologiche (neutropenia e anemia nel 22% e 15% dei pazienti) e si sottolineano quelle polmonari, interstiziopatia o polmonite, riportate in 5 pazienti (6% dei casi trattati) in due casi fatali.
L'esperienza dimostra un'alta attività della molecola in pazienti con tumore colorettale avanzato HER2 3+ in immunoistochimica. Al contrario di quanto riportato in altre patologie, il beneficio del trattamento è assente in pazienti con bassa espressione immunoistochimica del target.
Anche grazie alla seria caparbietà degli investigatori del Niguarda (Salvatore Siena e Andrea Sartore-Bianchi, in primis), la strategia della combinazione di due HER2 inibitori nella patologia colorettale HER2 positiva si conferma molto promettente (altre sperimentazioni cliniche con pertuzumab, tucatinib o TDM-1 sono in corso quali il TRIUMPH o il MOUNTAINEER), ed è verosimile ritenere che nel prossimo futuro questo piccolo gruppo di pazienti (2-3%) avrà un trattamento target autorizzato.
Nell'immediato, rimane la necessità di osservare grande cautela nella selezione dei candidati alla terapia e nel monitoraggio clinico a causa della possibile tossicità polmonare (in due casi fatale), con l'indicazione a bilanciare con prudenza il rapporto rischio/beneficio di un trattamento di linea avanzata.
Rimane da stabilire se il blocco offerto dall'inibizione di HER2 in vivo possa fare rivalutare la sensibilità a un EGFR inibitore, come pare suggerito dai modelli preclinici.
