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Patologia gastrointestinale
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Molecular warning: la mutazione di KRAS predice recidiva nei CRC del colon sinistro
In linea con altre evidenze accumulate nel tempo, una analisi post-hoc dello studio internazionale PETACC 8 suggerisce il valore prognostico della biologia molecolare anche in setiing adiuvante. Importanti implicazioni per i trial futuri. Ma il dato cambia la nostra pratica clinica?
Blons H, et al. Prognostic value of KRAS mutations in stage III colon cancer: post‐hoc analysis of the PETACC8 phase III trial dataset. Ann Oncol 2014, epub ahead of print Oct 6.
Il trial randomizzato di fase 3 PETACC 8 ha confrontato in pazienti europei resecati per adenocarcinoma del colon in stadio III una terapia adiuvante standard con FOLFOX per 12 cicli verso la setssa terapia combinata a cetuximab settimanale. Avviato nel 2005 ed emendato nel 2008 per includere solo pazienti KRAS wild-type, il trial ha complessivamente arruolato 2.500 pazienti.
Lo studio è risultato negativo nel suo endpoint primario, non evidenziando un vantaggio in DFS per il trattamento sperimentale rispetto allo standard (Taieb J, et al. Lancet Oncol 2014)
Una analisi post-hoc dello studio ha previsto la valutazione centralizzata della biologia molecolare per definire il valore prognostico delle mutazioni. Endpoint di questa analisi erano la time to recurrence (TTR) e la disease-free survival (DFS); il secondo endpoint era più ampio del primo includendo oltre al tempo tra la random e la recidiva locale o sistemica anche l'evento di una seconda neoplasia o la morte.
La metodologia statistica utilizzata è stata quella classica con stima delle curve di TTR e DFS con Kaplan-Meier, log-rank test per le differenze tra gruppi e modelli di regressione di Cox per stimare gli HR dei fattori prognostici.
Dei 2259 pazienti inclusi nel PETACC 8, l'analisi è stata condotta sui 1810 pazienti con materiale disponibile. Tra questi 154 sono stati esclusi in quanto BRAF mutati. La popolazione finale dell'analisi (1657 pazienti) aveva caratteristiche simili a quella della popolazione originale.
La mutazione di KRAS è stata riscontrata nel 38.5% dei casi, la maggior parte delle volte localizzata su codone 12 (80% circa).
La mutazione di KRAS è associata ad una ridotta TTR (p<0.001), effetto concentrato nei casi con mutazione di KRAS su codone 12 con un HR di 1.67, 95%CI 1.35-2.04, p<0.001.
L'analisi di sottogruppi dimostra che la mutazione di KRAS impatta negativamente su TTR e DFS solo nei tumori distali, con un rischio di recidiva raddoppiato quando è presente la mutazione sul codone 12 (HR 1.96, 95%CI 1.51-2.56, p<0.001), dato confermato con il test di interazione tra mutazione di KRAS e sede della neoplasia.
La presenza di mutazione di KRAS sembra essere un fattore prognostico negativo nei pazienti resecati per carcinoma colorettale in stadio III (distale) e sottoposti a chemioterapia adiuvante con oxaliplatino.
Seppur i risultati siano in linea a quelli di un altro lavoro recentemente pubblicato in una differente area geografica (Lee DW, et al. Ann Surg Oncol 2014), va riconosciuto che altre analisi molecolari focalizzate sul valore prognostico della mutazione di KRAS in setting adiuvante hanno dato risultati incoerenti. Inoltre, lo studio non prevedeva l'analisi dello stato dei microsatelliti e neppure considerava mutazioni di KRAS su altri codoni o di NRAS.
In sintesi, il dato presentato ha indubbiamente un valore speculativo per la progettazione di futuri trials clinici, ma al momento attuale non può essere implementato nella pratica quotidiana.
