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Patologia genito-urinaria
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Apalutamide: una nuova arma per il carcinoma della prostata
Presentato al Genitourinary Cancers Symposium e simultaneamente pubblicato sul New England Journal of Medicine uno dei trial più attesi di inizio anno. L'apalutamide sarà in grado di allontanare lo spettro delle metastasi in pazienti con neoplasia prostatica resistente alla castrazione?
Smith MR, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018, epub Feb 9th.
Oltre il 95% degli uomini che muoiono a causa del carcinoma prostatico hanno sviluppato malattia metastatica a livello osseo, linfonodale o viscerale. In particolare, la formazione di lesioni secondarie ossee è correlata all'insorgenza di sintomatologia algica, fratture o compressione spinale costituendo una notevole causa di morbidità e mortalità. La prevenzione delle metastasi ossee rimane quindi un importante obiettivo terapeutico.
La deprivazione androgena con castrazione fisica o chimica rimane un passaggio fondamentale nel trattamento del paziente con carcinoma prostatico avanzato o nonmetastatico, almeno fino al momento in cui si instaura la resistenza al blocco androgenico.
L'apalutamide (ANR-509) è un nuovo antiandrogeno non-steroideo che legandosi direttamente al recettore androgenico ne previene la traslocazione, l'internalizzazione a legare il DNA e la successiva azione trascrittiva.
Il trial di fase 3 internazionale, randomizzato in doppio cieco, ha arruolato 2:1 pazienti con cancro prostatico senza evidenza di metastasi ma ad alto rischio di svilupparle per le caratteristiche clinico-biochimiche (PSA doubling time inferiore ai 10 mesi in corso di trattamento ormonale) a ricevere apalutamide alla dose di 240 mg/die ovvero placebo. Per escludere imaging sospetto al baseline, i pazienti erano screenati con un TC total-body e una scintigrafia con tecnezio 99. In entrambi i bracci di trattamento era proseguita la terapia di androgeno-deprivazione.
Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da metastasi, definita come il tempo trascorso tra la randomizzazione e la prima comparsa di lesioni secondarie all'imaging (prevista revisione centralizzata e imaging ripetuto ogni 16 settimane) o la morte.
Endpoint secondari erano il tempo allo sviluppo di lesioni secondarie ossee, la PFS, il tempo alla progressione sintomatica, la sopravvivenza overall e il tempo all'inizio di chemioterapia sistemica.
Erano anche previsti una serie di questionari validati per stabilire la QoL nei due bracci di trattamento (FACT-P e EQ-5D-3L) e una serie di endpoint esplorativi.
Nel corso di un biennio (ottobre 2013 - dicembre 2015) sono stati arruolati oltre 1.200 pazienti con una età mediana di 74 anni, 806 randomizzati al trattamento sperimentale e 401 al placebo.
In entrambi i bracci il 70% dei pazienti aveva un PSA doubling time inferiore ai 6 mesi.
La analisi finale per l'endpoint primario è stata condotta al raggiungimento di 378 eventi: 184 (22.8%) nel braccio sperimentale e 194 (48.4%) in quello standard.
La metastasis-free survival mediana è stata marcatamente differente nei due bracci di trattamento: 40.5 mesi per pazienti trattati con apalutamide vs 16.2 mesi in quelli che avevano ricevuto placebo (HR 0.28, 95%CI 0.23-0.35, p<0.001).
In analogia, apalutamide si è dimostrata superiore al placebo in tutti gli endpoint secondari: il tempo allo sviluppo di progressione sintomatica (HR 0.45, 95%CI 0.32-0.63); la PFS mediana (HR 0.29, 05%CI 0.24-0.36); il tempo all'avvio della chemioterapia sistemica (HR 0.44, 95%CI 0.29-0.66) e la sopravvivenza overall (HR 0.70, 95%CI 0.47-1.04).
Inoltre, il farmaco si è dimostrato discretamente tollerato, con un profilo di tossicità accettabile: sebbene si registrasse una maggiore incidenza di rash cutaneo (23.8% vs 5.5%), ipotiroidismo (8% vs 2%) e fratture (11.7% vs 6.6%), gli effetti collaterali causa di discontinuazione dell'assunzione erano 10.6% (per apalutamide) vs 7% (placebo).
I risultati dello studio SPARTAN sono inequivocabili. Riducendo il rischio di sviluppare metastasi di oltre il 70%, apalutamide si afferma prepotentemente come una nuova arma terapeutica per pazienti con carcinoma prostatico non metastatico ma resistente alla castrazione. Sebbene il farmaco, più potente della bicalutamide, causi una più elevata incidenza di effetti collaterali, la maggior parte di essi erano di grado lieve o moderato.
Rimane da stabilire quali siano i meccanismi di resistenza all'apalutamide, considerato che la frequenza delle mutazioni più usuali del dominio di legame del recettore per androgeni (F877L e T878A) non sembra incrementare dopo l'esposizione al farmaco (Rathkopf DE, et al. Ann Oncol 2017).
