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Patologia genito-urinaria
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Carcinoma della vescica muscolo invasivo: si può evitare la cistectomia con una più accurata selezione?
Un trial di fase II studia la possibilità di preservare la vescica in caso di risposta completa al trattamento di induzione con chemioimmunoterapia nel tumore della vescica muscolo invasivo (cT2-cT4): più efficacia e migliore selezione aumenta la chance di risparmio d'organo?
Galsky MD, et al. Gemcitabine and cisplatin plus nivolumab as organ-sparing treatment for muscle-invasive bladder cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2023 Oct 2. doi: 10.1038/s41591-023-02568-1. Epub ahead of print.
Il trattamento con cistectomia eventualmente preceduta da chemioterapia sistemica platinum-based (che incrementa la sopravvivenza) è lo standard di trattamento nei pazienti con carcinoma della vescica muscolo invasivo. La procedura chirurgica tuttavia impatta sulla qualità della vita e causa un rischio di mortalità a 90 giorni di circa il 5%.
Alcune evidenze preliminari hanno dimostrato che è raggiungibile un buon controllo di malatattia evitando la cistectomia e combinando TURB e terapia sistemica in un subset di pazienti che raggiungono una risposta completa clinica alla ristadiazione: tuttavia questi studi non sono prospettici, hanno valutato varie terapie sistemiche (comunque subottmali) e non hanno chiarito quale fosse il ruolodella cistectomia di salvataggio in caso di ripresa di malattia dopo cCR.
Il trial prospettico di fase II HCRN GU 16-257 ha arruolato 76 pazienti con tumore della vescica muscolo invasivo a ricevere 4 cicli di chemioimmunoterapia (cisplatino-gemcitabina + nivolumab) e a differenziare il successivo approccio terapeutico in base alla risposta clinica completa valutata con RMN, cistoscopia con campionamento bioptico e citologia urinaria. In caso di cCR al paziente era offerta l'opportunità di non ricevere cistectomia ma di proseguire con 4 cicli di sola immunoterapia prima della sorveglianza. Nel caso invece non fosse stata ottenuta una cCR il paziente andava a chirurgia urologica. I coprimary endpoin dello studio erano il tasso di risposta completa clinica e d il valore predittivo positivo della cCR sulla assenza di metastasi a 2 anni dal trattamento nei pazienti che non ricevevano cisstectomia (o <ypT1,N0 in chi la riceveva).
Sono stati arruolati 76 pazienti (cT2-cT3 N0 nel 90% dei casi) e, dopo 4 cicli di chemioterapia + nivolumab, si è ottenuta una cCR in 33 soggetti (43%, 95%CI 32%-55%); quasi tutti i pazienti (32/33) in cCR non hannno ricevuto la cistectomia immediata.
La tolleranza alla terapia è stata buona, senza segnali di alert per tossicità inattese.
Il valore predittivo positivo della cCR - ben chiara con una metodologia predefinita - sulla chance di non avere ripresa di malattia a distanza a 2 anni è stato del 97%.
Nel complesso, la presenza di alterazioni somatiche in un set prespecificato di geni (ATM, RB1, FANCC o ERCC2) o un elevato
tumor mutational burden non ha migliorato in modo sostanziale il valore predittivo positivo della risposta clinica completa.
Lo studio è positivo, dimostra che l'avere ottenuto una risposta clinica completa al trattamento primario (43% dei pazienti, in linea con la letteratura) ha un ottimo valore predittivo positivo sulla sopravvivenza a due anni e suggerisce quindi la possibilità di poter selezionare i soggetti a cui evitare la cistectomia dopo trattamento preoperatorio.
Lo studio quindi definisce la cCR come un marcatore clinico per stratificare i pazienti e differenziare il successivo approccio terapeutico, anche nel'ottica di risparmiare un intervento che certamente impatta su morbilità e mortalità. Al momento, tuttavia, i risultati possono essere considerati una proof of concept, ma non cambiano la pratica clinica.
Lo schema di trattamento di indizione usato nello studio pubblicato su Nature Medicine è lo stesso di quello utilizzato nel trial di fase III randomizzato CheckMate-901, che è risultato positivo per PFS e OS in setting di malattia metastatica (press release di luglio 2023), ed è risultato ben tollerato anche nel setting di malattia localizzata.
Lo studio tuttavia non chiarisce se l'individuazione di target moelcolari (mutazioni somatiche) possa avere un ruolo di predizione in questo setting, in quanto tali mutazioni non incremenetavano il valore predittivo positivo della cCR; inoltre, non è chiaro quale sia il ruolo della cistectomia di salvataggio nei pazienti con recidiva locoregionale dopo cCR.
