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Patologia genito-urinaria
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Che impatto ha sulla qualità di vita dei pazienti con tumore del rene la combinazione di nivolumab e cabozantinib?
Dieci mesi dopo la pubblicazione dei risultati primari, sono ora pubblicati i risultati di qualità di vita dello studio CheckMate 9ER, che ha documentato l’efficacia di nivolumab + cabozantinib come trattamento di prima linea del tumore renale avanzato.
David Cella, Robert J Motzer, Cristina Suarez, Steven I Blum, Flavia Ejzykowicz, Melissa Hamilton, Joel F Wallace, Burcin Simsek, Joshua Zhang, Cristina Ivanescu, Andrea B Apolo, Toni K Choueiri. Patient-reported outcomes with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma treated in CheckMate 9ER: an open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Published: January 12, 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00693-8
Negli ultimi anni, più di uno studio ha evidenziato la superiorità di una combinazione di farmaci contenente un immune checkpoint inhibitor (ICI), rispetto al sunitinib, come trattamento di prima linea del tumore del rene avanzato. Tra le combinazioni risultate efficaci, va elencata anche la combinazione dell’anticorpo anti-PD1 nivolumab e dell’inibitore di tirosino-chinasi multitarget cabozantinib, testata nello studio randomizzato CheckMate 9ER.
Lo studio di fase III prevedeva la randomizzazione, in aperto, di pazienti di età superiore a 18 anni, con diagnosi di carcinoma a cellule renali avanzato, che non avessero ricevuto altri trattamenti sistemici, in buone condizioni generali (Karnofsky performance status pari ad almeno 70%)
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1.
- I pazienti assegnati al braccio sperimentale hanno ricevuto nivolumab alla dose fissa di 240 mg e.v. ogni 2 settimane, più cabozantinib, per os, alla dose di 40 mg al giorno.
- I pazienti assegnati al braccio di controllo hanno ricevuto sunitinib alla dose di 50 mg al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di pausa.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione.
Nella pubblicazione primaria (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026982), il trattamento sperimentale ha dimostrato superiorità rispetto al sunitinib sia in termini di PFS che in termini di sopravvivenza globale.
Lo studio prevedeva la somministrazione dei questionari per la misurazione dei PROs al basale, ogni 6 settimane durante il trattamento, fino alla settimana 115.
Gli strumenti impiegati per la misurazione dei PROs e della qualità di vita erano:
- Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index (FKSI-19), per la misura dei sintomi;
- EQ-5D (EQ-5D-3L) a 3 livelli, per la misura dello stato di salute globale.
Le analisi dei patient-reported outcomes sono state condotte secondo il principio dell’intention-to-treat.
I PROs sono stati analizzati mediante diverse tipologie di analisi:
- Cambiamenti dei punteggi rispetto al basale sono stati misurati mediante un modello misto per misure ripetute.
- Tempo al deterioramento (time-to-deterioration) del punteggio.
Tra il settembre 2017 e il Maggio 2019, lo studio ha visto la randomizzazione di 323 pazienti al braccio sperimentale (nivolumab + cabozantinib) e 328 pazienti al braccio di controllo (sunitinib).
Il punteggio basale relativo al carico di sintomi, misurato mediante FKSI-19, è risultato mediamente basso in entrambi i bracci: 30.24 nel braccio di combinazione e 30.06 nel braccio di sunitinib.
Il cambiamento nel tempo del punteggio complessivo del FKSI-19 è risultato favorevole per il braccio di combinazione, con una differenza di 2.38 punti [intervallo di confidenza al 95% 1.20–3.56], p<0.0001. Tale differenza corrisponde ad un effect size 0.33 [intervallo di confidenza al 95% 0.17–0.50], vale a dire a una differenza di dimensioni medio-piccole.
Il cambiamento nel tempo del punteggio del FKSI-19 relativo ai sintomi è risultato favorevole per il braccio di combinazione, con una differenza di 1.33 punti [intervallo di confidenza al 95% 0.84 – 1.83], p<0.0001. Tale differenza corrisponde ad un effect size 0.45 [intervallo di confidenza al 95% 0.28–0.61], vale a dire a una differenza di dimensioni medie.
Anche l’analisi dell’EQ-5D-3L ha documentato un andamento favorevole per i pazienti assegnati al braccio di combinazione, sia in termini di visual analog score (VAS: differenza 3.48, intervallo di confidenza 1.58–5.39, p=0.0004, effect size 0.30, intervallo di confidenza 0.14–0.47) sia in termini di utility index (differenza 0.04, intervallo di confidenza al 95% 0.01–0.07, p=0.0036, effect size 0.25, intervallo di confidenza al 95% 0.08–0.41).
L’analisi del tempo al deterioramento dei sintomi (che prendeva in considerazione il punteggio globale del FKSI-19) ha documentato un vantaggio per la combinazione sia considerando il primo evento di deterioramento del punteggio (hazard ratio 0.70, intervallo di confidenza al 95% 0.56–0.86, p=0.0007), sia considerando il momento della conferma del peggioramento del punteggio (hazard ratio 0.63, intervallo di confidenza al 95% 0.50–0.80, p=0.0001).
Nel complesso, l’analisi dei patient-reported outcomes e della qualità di vita documenta un andamento favorevole per la combinazione di nivolumab + cabozantinib rispetto al sunitinib. Questo risultato si aggiunge al dato già precedentemente pubblicato della superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.
In una popolazione caratterizzata da un carico di sintomi complessivamente modesto, come spesso capita nel caso di pazienti selezionati inseriti in una sperimentazione clinica, le analisi di qualità di vita sono utili sia per “fotografare” un eventuale impatto negativo del trattamento potenzialmente più tossico, sia per documentare l’andamento nel tempo dei sintomi di malattia, non tanto in termini di risposta iniziale (essendo basso il carico complessivo dei sintomi basali) quanto in termini di migliore controllo nel tempo e ritardo nel peggioramento.
Da questo punto di vista, le analisi presentate in questo lavoro (confronto delle misure ripetute nel tempo e analisi del tempo al deterioramento) sono adatte allo scopo.
La pubblicazione primaria dello studio CheckMate 9ER risale a marzo 2021, quindi l’analisi di qualità di vita ora pubblicata da Lancet Oncology segue la pubblicazione primaria di circa 10 mesi. Si conferma quindi la tendenza, ampiamente nota, al ritardo nella pubblicazione dei risultati di qualità di vita rispetto agli altri endpoint degli studi randomizzati.
Ad oggi la combinazione di nivolumab e cabozantinib non è disponibile in Italia nella pratica clinica, in quanto non ancora rimborsata, ma è elencata nell'aggiornamento 2021 delle linee guida ESMO, al pari di altre combinazioni contenenti immunoterapia, con punteggio ESMO-MCBS (magnitude of clinical benefit score) v1.1 pari a 4.
